Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lenalidomide Zentiva 7,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku lenalidomid

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa lenalidomidu dostarczają istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Dane te obejmują wyniki badań toksycznego wpływu na rozwój, toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału mutagennego oraz wpływu na funkcje rozrodcze.¹

Toksyczność rozwojowa

Przeprowadzono badanie rozwoju zarodkowo-płodowego na małpach, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg masy ciała na dobę. Wyniki wykazały, że lenalidomid powodował zewnętrzne wady wrodzone, w tym atrezję odbytu oraz wady wrodzone kończyn górnych i dolnych u potomstwa samic. Obserwowane anomalie kończyn obejmowały: kończyny zgięte, skrócone, wadliwie rozwinięte, bez rotacji i/lub bez części kończyny, a także oligo- i/lub polidaktylię.²

U pojedynczych płodów stwierdzono również różnorodny wpływ na narządy wewnętrzne, w tym: odbarwienie, czerwone ogniska na różnych narządach, obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej, mały pęcherzyk żółciowy oraz wadliwie rozwiniętą przeponę.³

Dodatkowe badania toksycznego wpływu na rozwój wykonano na królikach, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg m.c. na dobę. Obserwowano brak płata środkowego płuc po podaniu dawek 10 i 20 mg/kg m.c. na dobę, z zależnością od wielkości dawki. Przemieszczenie nerek stwierdzono po podaniu dawki 20 mg/kg m.c. na dobę. Mimo że te efekty występowały przy dawkach toksycznych dla samic, można je przypisać bezpośredniemu działaniu leku. Po podaniu dawek 10 i 20 mg/kg m.c. na dobę obserwowano również zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów.⁴

Toksyczność ostra i przewlekła

Lenalidomid może powodować ostrą toksyczność, jednak minimalne dawki letalne po podaniu doustnym u gryzoni były wysokie i wynosiły powyżej 2000 mg/kg m.c. na dobę.^{2000 mg/kg mc. na dobę.”>5}

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono zarówno na szczurach, jak i małpach:

• Szczury: wielokrotne doustne podawanie dawek 75, 150 i 300 mg/kg m.c. na dobę przez okres do 26 tygodni powodowało odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych we wszystkich 3 dawkach, przy czym efekt był bardziej zaznaczony u samic. Dawkę, przy której nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL), określono jako mniejszą niż 75 mg/kg m.c. na dobę, co stanowi około 25-krotność dobowej ekspozycji u ludzi ocenianej na podstawie wartości AUC.⁶
• Małpy: wielokrotne doustne podawanie dawek 4 i 6 mg/kg m.c. na dobę przez okres do 20 tygodni prowadziło do śmiertelności i istotnej toksyczności. Obserwowano znaczne zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby krwinek białych, krwinek czerwonych i płytek krwi, krwotok wielonarządowy, zapalenie przewodu pokarmowego, atrofię układu chłonnego i szpiku kostnego.⁷
• Przy niższych dawkach u małp (1 i 2 mg/kg m.c. na dobę) podawanych przez okres do 1 roku występowały odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego, niewielkie zmniejszenie stosunku komórek mieloidalnych do erytroidalnych oraz atrofia grasicy. Niewielkie zmniejszenie liczby krwinek białych obserwowano po podaniu dawki 1 mg/kg m.c. na dobę, co odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi, obliczanej przez porównanie wartości AUC.⁸

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Przeprowadzono szereg badań mutagenności zarówno in vitro, jak i in vivo. Badania in vitro obejmowały analizę mutacji bakterii, badania na limfocytach ludzkich, komórkach chłoniaka myszy oraz badania transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego. Badania in vivo obejmowały test mikrojądrowy na komórkach szczura. Wyniki tych badań nie wykazały działania lenalidomidu na poziomie genowym i chromosomalnym.⁹

Nie przeprowadzono badań potencjalnego działania rakotwórczego lenalidomidu.¹⁰

Podsumowanie zagrożeń wynikających z danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne wskazują na potencjalne zagrożenia związane ze stosowaniem lenalidomidu, zwłaszcza w odniesieniu do toksyczności rozwojowej. Lek wykazuje teratogenne działanie u małp i królików, powodując wady wrodzone kończyn oraz narządów wewnętrznych. Obserwowano również toksyczność układu krwiotwórczego, szczególnie u małp, co może mieć znaczenie kliniczne przy stosowaniu u ludzi. Badania toksyczności wskazują na wpływ leku na nerki u szczurów oraz wielonarządową toksyczność u małp przy wyższych dawkach. Istotne jest, że efekty toksyczne obserwowane w badaniach przedklinicznych występowały przy dawkach znacznie przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi, z wyjątkiem wpływu na liczbę białych krwinek u małp, który wystąpił przy dawce odpowiadającej ekspozycji u ludzi.¹¹