Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid, substancja czynna preparatu Lenalidomide Zentiva, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego zachowanie w organizmie. Cząsteczka lenalidomidu zawiera asymetryczny atom węgla, co skutkuje występowaniem w dwóch aktywnych optycznie formach: S(-) i S(+). Lek jest produkowany jako mieszanina racemiczna, w której względna ekspozycja w osoczu enancjomerów S(-) i S(+) wynosi odpowiednio około 56% i 44%. Pod względem rozpuszczalności, lenalidomid wykazuje większą rozpuszczalność w rozpuszczalnikach organicznych, natomiast najlepiej rozpuszcza się w 0,1N buforze HCl.¹

Wchłanianie lenalidomidu

Lenalidomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo. U zdrowych ochotników maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 0,5 do 2 godzin po podaniu. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, maksymalne stężenie oraz pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie wraz ze zwiększeniem dawki. Istotne jest, że wielokrotne podawanie leku nie powoduje znaczącej kumulacji substancji w organizmie.²

Wpływ pokarmu na wchłanianie lenalidomidu został zbadany u zdrowych ochotników. Jednoczesne spożycie bogatego w tłuszcze i wysokokalorycznego posiłku zmniejszało zakres wchłaniania leku, powodując redukcję wartości AUC o około 20% oraz Cmax w osoczu o 50%. Należy jednak podkreślić, że w głównych badaniach rejestracyjnych dotyczących szpiczaka mnogiego, w których ustalano skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu, produkt podawano niezależnie od posiłku. Z tego względu lenalidomid można przyjmować zarówno z pożywieniem, jak i bez niego.³

Badania populacyjne farmakokinetyki wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u pacjentów z różnymi jednostkami chorobowymi, w tym ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi oraz chłoniakiem z komórek płaszcza.⁴

Dystrybucja lenalidomidu w organizmie

Badania in vitro z użyciem lenalidomidu znakowanego izotopem ¹⁴C wykazały, że lek wiąże się z białkami osocza w niewielkim stopniu. Średnie wiązanie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim wynosiło 23%, natomiast u zdrowych ochotników 29%. Ta niska zdolność wiązania z białkami może wpływać na biodostępność leku i jego przenikanie do tkanek.⁵

Istotną kwestią w kontekście bezpieczeństwa stosowania jest obecność lenalidomidu w nasieniu. Po podaniu dawki 25 mg na dobę, lek jest wykrywalny w ludzkim nasieniu (<0,01% podanej dawki), jednak staje się niewykrywalny po 3 dniach od zakończenia podawania substancji zdrowemu mężczyźnie.⁶

Metabolizm lenalidomidu

Wyniki badań in vitro dotyczących metabolizmu u ludzi wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy układu cytochromu P450. Ma to istotne znaczenie kliniczne, ponieważ sugeruje, że podawanie lenalidomidu z lekami hamującymi enzymy tego układu prawdopodobnie nie spowoduje istotnych interakcji metabolicznych.⁷

Dodatkowo badania in vitro wskazują, że lenalidomid nie hamuje aktywności izoenzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A lub UGT1A1. Z tego względu wystąpienie znaczących klinicznie interakcji w wyniku jednoczesnego stosowania lenalidomidu i produktów leczniczych będących substratami tych enzymów jest mało prawdopodobne.⁸

Dalsze badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie jest substratem dla szeregu istotnych klinicznie transporterów, w tym:⁹

• białka oporności raka piersi (BCRP)
• transporterów z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2, MRP3)
• transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3)
• polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OAT1B1)
• transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2)
• białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE1)
• transporterów kationów organicznych tzw. nowej rodziny (OCTN1, OCTN2)

Ponadto wyniki badań in vitro pokazują, że lenalidomid nie hamuje aktywności pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP), białka oporności raka piersi (BCRP), MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2, co dodatkowo zmniejsza ryzyko interakcji z innymi lekami na poziomie transporterów.¹⁰

Wydalanie lenalidomidu

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w całkowitym klirensie lenalidomidu u osób z prawidłową czynnością nerek wynosi 90%. Pozostałe 4% substancji wydalane jest z kałem.¹¹

Istotną cechą lenalidomidu jest jego słaby metabolizm w organizmie – 82% podanej dawki wydalane jest w postaci niezmienionej w moczu. Metabolity leku, hydroksylenalidomid oraz N-acetylolenalidomid, stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki.¹²

Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje, że lek jest co najmniej częściowo czynnie wydalany przez nerki.¹³

Okres półtrwania lenalidomidu przy dawkach dobowych od 5 do 25 mg wynosi u zdrowych ochotników około 3 godzin, natomiast u pacjentów ze szpiczakiem od 3 do 5 godzin.¹⁴

Czynniki wpływające na farmakokinetykę lenalidomidu

Wpływ wieku na farmakokinetykę

Mimo że nie przeprowadzono szczegółowych badań oceniających farmakokinetykę lenalidomidu specyficznie u osób w podeszłym wieku, analiza populacyjna farmakokinetyki obejmująca pacjentów w wieku od 39 do 85 lat wykazała, że wiek sam w sobie nie wpływa na klirens lenalidomidu (ekspozycję w osoczu). Należy jednak zwrócić uwagę, że u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo zmniejszonej czynności nerek, co może wpływać na farmakokinetykę leku. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności podczas ustalania dawki oraz regularną kontrolę czynności nerek.¹⁵

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Farmakokinetyka lenalidomidu została zbadana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek spowodowanymi przez schorzenia inne niż nowotworowe. W badaniu zastosowano dwie metody oceny czynności nerek:¹⁶

• klirens kreatyniny oznaczany przez 24 godziny
• klirens kreatyniny szacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta

Wyniki badań jednoznacznie wskazują, że całkowity klirens lenalidomidu zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszenia czynności nerek (<50 ml/min), co prowadzi do zwiększenia wartości AUC. Wartość AUC była zwiększona odpowiednio:¹⁷

• około 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• około 4-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• około 5-krotnie u osób z krańcowym stadium niewydolności nerek

w porównaniu z grupą osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.

Okres półtrwania lenalidomidu również ulega wydłużeniu wraz ze zmniejszeniem czynności nerek – z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną czynnością nerek (<50 ml/min). Co istotne, zaburzenia czynności nerek nie zmieniały wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym.¹⁸

Badania wykazały, że około 30% produktu leczniczego jest usuwane z organizmu podczas pojedynczej 4-godzinnej sesji dializy.¹⁹

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Analiza populacyjna farmakokinetyki lenalidomidu obejmowała pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N=16), definiowanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej >1 do ≤1,5 x GGN (górna granica normy) lub aktywność AspAT >GGN. Wyniki tej analizy wskazują, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu (ekspozycję w osoczu).²⁰

Należy zaznaczyć, że brakuje danych dotyczących farmakokinetyki lenalidomidu u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby.²¹

Inne czynniki wewnętrzne

Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że u dorosłych pacjentów takie czynniki jak masa ciała (33 – 135 kg), płeć, rasa ani rodzaj nowotworu hematologicznego (szpiczak mnogi) nie wpływają w stopniu istotnym klinicznie na klirens lenalidomidu.²²