Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania lacydypiny dostarczyły istotnych danych dotyczących potencjalnych działań toksycznych, wpływu na rozrodczość oraz ryzyka genotoksycznego i karcynogennego. Poniżej przedstawiono szczegółowe omówienie dostępnych danych przedklinicznych związanych z bezpieczeństwem stosowania tego antagonisty wapnia.¹

Toksyczność ogólna

W badaniach przedklinicznych wykazano, że działania toksyczne lacydypiny miały charakter odwracalny i były zgodne z przewidywanym profilem farmakologicznym dla antagonistów wapnia podawanych w dużych dawkach. Główne obserwowane efekty obejmowały:²

• Zmniejszoną kurczliwość mięśnia sercowego – efekt typowy dla leków blokujących kanały wapniowe, wynikający z ich podstawowego mechanizmu działania
• Rozrost dziąseł – obserwowany zarówno u szczurów, jak i psów, będący znanym działaniem niepożądanym antagonistów wapnia
• Zaparcia – stwierdzane u szczurów, związane z wpływem na mięśnie gładkie przewodu pokarmowego

Wszystkie powyższe efekty były odwracalne po zaprzestaniu podawania leku, co wskazuje na brak długotrwałych konsekwencji ekspozycji na lacydypinę.³

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Badania toksyczności reprodukcyjnej wykazały specyficzne działania niepożądane lacydypiny na rozrodczość i rozwój płodu, które obserwowano przy zastosowaniu dużych dawek leku:⁴

U szczurów otrzymujących duże dawki lacydypiny (15 mg/kg masy ciała) do 14 dnia ciąży zaobserwowano:

• Wewnątrzmaciczną śmierć płodu
• Zwiększenie masy łożyska

Dla powyższych efektów ustalono NOAEL (No-observed-adverse-effect-level, maksymalne stężenie substancji, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) na poziomie 2,5 mg/kg masy ciała.⁵

W badaniach potokologicznych u szczurów, którym podawano lacydypinę przed porodem i podczas karmienia, stwierdzono:⁶

• Zmniejszenie przyrostu masy ciała młodych od 7 dnia po urodzeniu aż do zakończenia karmienia
• Współistniejący niekorzystny wpływ na rozwój fizyczny potomstwa

Dodatkowo, u szczurów otrzymujących duże dawki lacydypiny zaobserwowano działanie hamujące na intensywność skurczów macicy, co może być związane z mechanizmem działania antagonistów wapnia na mięśnie gładkie.⁷

W badaniach na królikach otrzymujących duże dawki lacydypiny (18 mg/kg masy ciała) pomiędzy 6 i 18 dniem ciąży stwierdzono zmniejszenie masy ciała płodu. Dla tego efektu ustalono NOAEL na poziomie 9 mg/kg masy ciała.⁸

Genotoksyczność i potencjał karcynogenny

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjał genotoksyczny i karcynogenny lacydypiny:⁹

• W licznych badaniach genotoksyczności zarówno in vitro, jak i in vivo nie stwierdzono genotoksycznego działania lacydypiny
• W badaniach potencjału karcynogennego przeprowadzonych na myszach nie wykazano działania rakotwórczego lacydypiny

W badaniach karcynogenności prowadzonych na szczurach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania łagodnych guzów z komórek śródmiąższowych jąder. Zjawisko to jest znane również dla innych leków z grupy antagonistów wapnia.¹⁰

Ważne jest podkreślenie, że mechanizm endokrynologiczny odpowiedzialny za rozrost komórek śródmiąższowych i powstawanie gruczolaków u szczurów jest gatunkowo swoisty i zgodnie z aktualną wiedzą medyczną nie dotyczy ludzi. W związku z tym, obserwacji tych nie uważa się za istotne w kontekście oceny bezpieczeństwa stosowania lacydypiny u pacjentów.¹¹

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące lacydypiny wskazują, że jej toksyczność jest związana głównie z farmakologicznym działaniem typowym dla antagonistów wapnia i występuje przy zastosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Efekty te mają charakter odwracalny, a wpływ na rozrodczość i rozwój płodu był obserwowany wyłącznie przy wysokich dawkach leku. Nie stwierdzono potencjału genotoksycznego ani istotnego klinicznie ryzyka karcynogennego.¹²