Mechanizm działania atorwastatyny

Atorwastatyna, będąca substancją czynną preparatu Lambrinex, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, a dokładniej do inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Jest to selektywny, kompetycyjny inhibitor tego enzymu, który ogranicza szybkość syntezy cholesterolu poprzez katalizowanie przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W fizjologicznym procesie metabolizmu lipidów triglicerydy i cholesterol są w wątrobie wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i transportowane do tkanek obwodowych. Z VLDL powstają lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), które ulegają katabolizmowi głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL.¹

Wpływ na parametry lipidowe

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez zahamowanie reduktazy HMG-CoA, co w konsekwencji hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie. Dodatkowo lek prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co nasila wychwyt i katabolizm LDL. Mechanizm działania atorwastatyny prowadzi również do zmniejszenia wytwarzania LDL oraz liczby cząsteczek LDL, a także powoduje nasilony i utrzymujący się wzrost aktywności receptora LDL wraz z korzystnymi zmianami jakościowymi krążących cząsteczek LDL.²

Skuteczność w hipercholesterolemii rodzinnej

Szczególnie istotne jest, że atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie standardowymi lekami zmniejszającymi stężenie lipidów we krwi. W wieloośrodkowym, 8-tygodniowym otwartym badaniu prowadzonym z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, które obejmowało 335 pacjentów (z czego 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną), stwierdzono średnią procentową redukcję poziomu LDL-C o około 20% przy dawkach atorwastatyny dochodzących do 80 mg/dobę.³

Skuteczność kliniczna atorwastatyny

Wpływ na miażdżycę tętnic wieńcowych

W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) oceniano wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem prawastatyną (40 mg) na miażdżycę tętnic wieńcowych. Badanie przeprowadzono za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) u 502 pacjentów z chorobą wieńcową, którym wykonywano IVUS podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie zaobserwowano progresji miażdżycy, a mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła -0,4% (p=0,98). Natomiast w grupie przyjmującej prawastatynę (n=249) progresja miażdżycy była istotna statystycznie i wynosiła +2,7% (p=0,001). Różnica między grupami była statystycznie znamienna (p=0,02).⁴

Leczenie atorwastatyną spowodowało znaczące obniżenie parametrów lipidowych w porównaniu do prawastatyny:

• Zmniejszenie stężenia LDL-C z wartości wyjściowej 3,89 ± 0,7 mmol/l do 2,04 ± 0,8 mmol/l (w grupie prawastatyny z 3,89 ± 0,7 mmol/l do 2,85 ± 0,7 mmol/l, p<0,0001)
• Redukcja średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (w grupie prawastatyny o 18,4%, p<0,0001)
• Obniżenie średniego stężenia triglicerydów o 20% (w grupie prawastatyny o 6,8%, p<0,0009)
• Spadek średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (w grupie prawastatyny o 22,0%, p<0,0001)
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 2,9% (w grupie prawastatyny o 5,6%, różnica nieistotna statystycznie)
• Redukcja stężenia białka C-reaktywnego (CRP) średnio o 36,4% (w grupie prawastatyny o 5,2%, p<0,0001)

<sup data-drug="Lambrinex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynę o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p5

Należy podkreślić, że wyniki te uzyskano dla wysokiej dawki 80 mg i nie można ich bezpośrednio ekstrapolować na niższe dawki leku. Ponadto w badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe, więc znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniem pierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych wymaga dalszych badań.⁶

Zastosowanie w ostrym zespole wieńcowym

Skuteczność atorwastatyny w ostrym zespole wieńcowym oceniono w badaniu MIRACL, które objęło 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i kontynuowano przez 16 tygodni. Terapia atorwastatyną w dawce 80 mg/dobę istotnie wydłużała czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego (zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z cechami niedokrwienia wymagająca hospitalizacji), co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Efekt ten wynikał głównie ze zmniejszenia o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018).⁷

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową został oceniony w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Badanie objęło pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 40-79 lat, bez wywiadu zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, ze stężeniem cholesterolu całkowitego <6,5 mmol/l (251 mg/dl). Wszyscy uczestnicy mieli przynajmniej 3 wcześniej ustalone czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym na amlodypinie lub atenololu) oraz atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).<sup data-drug="Lambrinex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby ASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego wynoszącym 55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad w kierunku występowania choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C > 6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię. Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniano na wysokie. Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).”>8

⁹

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie placebo, p=0,51). W analizie podgrup wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet, prawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet.¹⁰

Zaobserwowano znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego – ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) uległo znamiennej redukcji u pacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego nie obserwowano w przypadku pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].¹¹

Skuteczność u pacjentów z cukrzycą

W badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) oceniano wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z cukrzycą typu 2 w wieku 40-75 lat, bez wywiadu chorób układu krążenia, ze stężeniem LDL-C <4,14 mmol/l (<160 mg/dl) i stężeniem TG <6,78 mmol/l (<600 mg/dl). Wszyscy pacjenci mieli przynajmniej jeden z dodatkowych czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię. Chorzy otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) albo placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana wyniosła 3,9 lat.<sup data-drug="Lambrinex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), które było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym w warunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym < 4,14 mmol/l (< 160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym < 6,78 mmol/l (12

¹³

W badaniu nie stwierdzono różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego stężenia LDL-C. Zaobserwowano również korzystną tendencję w zakresie wskaźnika śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).¹⁴

Wpływ na udar mózgu

W badaniu Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) oceniano wpływ atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udaru mózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie. Pacjenci w 60% byli płci męskiej, średnia wieku wynosiła 63 lata (zakres: 21-92 lata). Średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło 133 mg/dl (3,4 mmol/l). W trakcie leczenia atorwastatyną średnie stężenie LDL-C osiągnęło poziom 73 mg/dl (1,9 mmol/l), a w grupie placebo 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Mediana okresu obserwacji wyniosła 4,9 roku.¹⁵

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpienia podstawowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącego do zgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo. Analiza post hoc wykazała jednak, że stosowanie atorwastatyny, obok zmniejszenia częstości udarów niedokrwiennych (9,2% wobec 11,6%, p=0,01), prowadziło także do zwiększenia częstości udarów krwotocznych (2,3% wobec 1,4%, p=0,02).¹⁶

Szczególnie istotne jest zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego w określonych podgrupach pacjentów:

• U pacjentów z przebytym udarem krwotocznym w momencie włączenia do badania (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57)
• U pacjentów z przebytym udarem lakunarnym (20/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 4/701 w grupie placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61)

W przypadku tej drugiej grupy jednocześnie zaobserwowano obniżenie ryzyka udaru niedokrwiennego (79/708 w grupie atorwastatyny wobec 102/701 w grupie placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02).¹⁷

Należy zaznaczyć, że w podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym umieralność ogólna wynosiła 15,6% (7/45) w populacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo. W podgrupie pacjentów z przebytym udarem lakunarnym umieralność ze wszystkich przyczyn wynosiła 10,9% (77/708) po leczeniu atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo.¹⁸

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

W 8-tygodniowym, otwartym badaniu oceniono właściwości farmakokinetyczne, farmakodynamiczne oraz profil bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥ 4 mmol/l. Do badania włączono 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, podzielonych na dwie kohorty:

• Kohorta A: 15 dzieci w wieku 6-12 lat w stadium 1 w skali Tannera
• Kohorta B: 24 dzieci w wieku 10-17 lat w stadium ≥ 2 w skali Tannera

¹⁹

Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg w postaci tabletki do rozgryzania i żucia na dobę, a w Kohorcie B 10 mg w postaci tabletki na dobę. Dawkę atorwastatyny podwajano, jeśli pacjent nie osiągnął docelowego stężenia LDL-C < 3,35 mmol/l w tygodniu 4 i jeśli lek był dobrze tolerowany. W tygodniu 2 u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B, a u pacjentów otrzymujących dawkę podwójną obserwowano dodatkowe zmniejszenie już po 2 tygodniach. Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie od dawki. W tygodniu 8 średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania.<sup data-drug="Lambrinex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg w postaci tabletki do rozgryzania i żucia na dobę, a w Kohorcie B 10 mg w postaci tabletki na dobę. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C 20

W drugim badaniu, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo, z otwartą fazą obserwacji, wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestników przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni, a następnie przez kolejne 26 tygodni wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę. Dawkowanie rozpoczynano od 10 mg raz na dobę, z możliwością zwiększenia do 20 mg, jeśli stężenie LDL-C wynosiło > 3,36 mmol/l. Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81-6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo. ^{3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81-6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania.”>21}

W dodatkowym badaniu porównującym atorwastatynę (N=25) z kolestypolem (N=31) u pacjentów w wieku 10-18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26 tygodniu (p<0,05). W 3-letnim badaniu dotyczącym stosowania leku w wyjątkowych przypadkach (compassionate use) u 46 dzieci z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na lek (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę), stwierdzono zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 36%.<sup data-drug="Lambrinex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10-18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26 tygodniu (p22

Należy podkreślić, że nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, która skutkowałaby zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych. Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych.²³