Specjalne ostrzeżenia
Ladybon

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Ladybon

W leczeniu objawów pomenopauzalnych, hormonalna terapia zastępcza (HTZ) powinna być stosowana wyłącznie w przypadku, gdy wpływają one negatywnie na jakość życia pacjentki. We wszystkich przypadkach należy co najmniej raz w roku dokonywać starannej oceny ryzyka względem korzyści wynikających z leczenia. HTZ należy kontynuować tylko tak długo, jak długo korzyści przewyższają ryzyko. Dane dotyczące zagrożenia związanego ze stosowaniem HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Ze względu na niski poziom bezwzględnego ryzyka u młodszych kobiet, bilans korzyści i ryzyka może być u nich korzystniejszy niż u kobiet starszych.¹

Ryzyko wystąpienia udaru mózgu, raka piersi i raka błony śluzowej macicy u kobiet z zachowaną macicą powinno być dokładnie oszacowane dla każdej pacjentki. Należy uwzględnić indywidualne czynniki ryzyka oraz częstość występowania i cechy charakterystyczne obu nowotworów i udaru w kategoriach reakcji pacjentek na leczenie, zachorowalności oraz śmiertelności.²

Badania lekarskie i kontrola wyników leczenia

Przed włączeniem HTZ po raz pierwszy lub po przerwie w jej stosowaniu należy przeprowadzić z pacjentką pełny wywiad lekarski, włącznie z wywiadem rodzinnym. Wykonując badanie przedmiotowe (obejmujące badanie ginekologiczne i badanie piersi), należy kierować się danymi uzyskanymi w wywiadzie oraz zwrócić uwagę na przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania produktu.³

Podczas leczenia zalecane jest wykonywanie okresowych badań kontrolnych, których rodzaj i częstość należy dostosować indywidualnie dla każdej pacjentki. Należy poinformować pacjentki, jakie zmiany w piersiach powinny zgłaszać swojemu lekarzowi lub pielęgniarce. Badania kontrolne, w tym odpowiednie metody obrazowania np.: mammografia, powinny być przeprowadzane zgodnie z aktualnie przyjętą praktyką dotyczącą badań przesiewowych, dostosowaną do potrzeb klinicznych danej pacjentki.⁴

Stany wymagające ścisłego nadzoru

W przypadku obecności któregokolwiek z wymienionych niżej schorzeń, ich wystąpienia w przeszłości, i (lub) nasilenia podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentka powinna zostać poddana ścisłemu nadzorowi. Należy pamiętać, że wymienione schorzenia mogą nawracać lub nasilać się podczas leczenia tibolonem, w szczególności:⁵

• Mięśniak gładkokomórkowy (włókniakomięśniak gładki macicy) lub endometrioza⁶
• Czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych⁷
• Czynniki ryzyka nowotworów zależnych od estrogenów, np. rak piersi u krewnej pierwszego stopnia⁸
• Nadciśnienie tętnicze⁹
• Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby)¹⁰
• Cukrzyca z lub bez zajęcia naczyń¹¹
• Kamica żółciowa¹²
• Migrena lub (silne) bóle głowy¹³
• Toczeń rumieniowaty układowy¹⁴
• Hiperplazja endometrium w wywiadzie¹⁵
• Padaczka¹⁶
• Astma¹⁷
• Otoskleroza¹⁸

Wskazania do natychmiastowego zaprzestania terapii

Leczenie powinno zostać przerwane, w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania lub w następujących sytuacjach:¹⁹

• Żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby²⁰
• Istotny wzrost ciśnienia tętniczego²¹
• Wystąpienie po raz pierwszy migrenowych bólów głowy²²
• Ciąża²³

Ryzyko schorzeń związanych ze stosowaniem produktu Ladybon

Hiperplazja endometrium i rak endometrium

Dane dostępne z badań z randomizacją, z grupą kontrolną, są sprzeczne, jakkolwiek badania obserwacyjne zgodnie wykazały zwiększone ryzyko rozpoznania raka endometrium u kobiet, które stosowały tibolon w normalnej praktyce klinicznej. W badaniach tych ryzyko wzrastało z czasem stosowania. Tibolon zwiększa grubość endometrium mierzoną w przezpochwowym badaniu ultrasonograficznym.²⁴

W ciągu pierwszych miesięcy leczenia mogą występować krwawienia lub plamienia w środku cyklu. Należy poinformować pacjentki o konieczności zgłaszania przypadków krwawienia lub plamienia w środku cyklu, jeśli nadal występuje ono po 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia, pojawi się po tym czasie lub jeśli utrzymuje się po przerwaniu leczenia. Pacjentkę należy skierować na badanie ginekologiczne, które może obejmować biopsję endometrium, w celu wykluczenia złośliwego nowotworu endometrium.²⁵

Rak piersi

Metaanaliza badań epidemiologicznych, obejmująca m.in. badanie Million Women Study (MWS) wykazała znaczny wzrost ryzyka wystąpienia raka piersi w związku ze stosowaniem dawki 2,5 mg tibolonu. Ryzyko to uwidaczniało się w ciągu 3 lat stosowania i zwiększało się wraz z wydłużeniem czasu stosowania. Po zaprzestaniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu początkowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej. Nie ma danych na temat utrzymywania się ryzyka po odstawieniu leczenia tibolonem, ale nie można wykluczyć podobnego zjawiska.²⁶

Rak jajnika

Rak jajnika występuje dużo rzadziej niż rak piersi. Dane epidemiologiczne z dużej metaanalizy wskazują na nieco zwiększone ryzyko pojawienia się tego nowotworu u kobiet stosujących wyłącznie estrogenową lub złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ, które staje się widoczne w ciągu 5 lat jej stosowania i zmniejsza się z czasem po jej zaprzestaniu. Niektóre inne badania, w tym badanie WHI sugerują, że stosowanie skojarzonej hormonalnej terapii zastępczej może wiązać się z podobnym lub nieco mniejszym ryzykiem.²⁷

W badaniu Million Women Study wykazano, że ryzyko względne wystąpienia raka jajnika u kobiet stosujących tibolon było podobne do poziomu ryzyka związanego ze stosowaniem innych form HTZ.²⁸

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)

HTZ jest związana z 1,3–3-krotnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zatorowo-zakrzepowej, w tym zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej, niż w latach późniejszych. W badaniu epidemiologicznym z wykorzystaniem bazy danych z Wielkiej Brytanii, ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej związanej ze stosowaniem tibolonu było niższe niż ryzyko związane ze stosowaniem konwencjonalnej HTZ, ale jedynie niewielki odsetek kobiet stosował w okresie badania tibolon i nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka w porównaniu z kobietami nie stosującymi terapii hormonalnej.²⁹

U pacjentek ze stwierdzoną zwiększoną krzepliwością krwi występuje zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i hormonalna terapia zastępcza może dodatkowo zwiększyć to ryzyko. Dlatego u tych pacjentek HTZ jest przeciwwskazana.³⁰

Ogólnie uznane czynniki ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej obejmują: ^{30 kg/m²), ciążę/okres popołogowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka. Brak jest zgodności opinii na temat potencjalnego znaczenia obecności żylaków na wystąpienie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.”>31}

• stosowanie estrogenów
• podeszły wiek
• duże zabiegi operacyjne
• przedłużające się unieruchomienie
• nadwagę (BMI > 30 kg/m²)
• ciążę/okres popołogowy
• toczeń rumieniowaty układowy (SLE)
• raka

Brak jest zgodności opinii na temat potencjalnego znaczenia obecności żylaków na wystąpienie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. ^{30 kg/m²), ciążę/okres popołogowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i raka. Brak jest zgodności opinii na temat potencjalnego znaczenia obecności żylaków na wystąpienie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.”>32}

Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentów po leczeniu chirurgicznym, konieczne jest rozważenie zastosowania postępowania zapobiegającego wystąpieniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegu. Jeżeli spodziewane jest okresowe unieruchomienie po planowym zabiegu chirurgicznym, zalecane jest czasowe zaprzestanie stosowania hormonalnej terapii zastępczej przez okres 4 do 6 tygodni przed zabiegiem chirurgicznym. Leczenie hormonalne nie powinno być wznawiane do czasu, gdy pacjentka nie osiągnie pełnej sprawności ruchowej.³³

W przypadku kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z krewnym pierwszego stopnia, u którego zakrzepica wystąpiła w młodym wieku, można zalecić przeprowadzenie badania przesiewowego po dokładnym rozważeniu jego ograniczeń (jedynie część zaburzeń prowadzących do zwiększonej krzepliwości może być wykryta w badaniach przesiewowych). Jeżeli zostanie rozpoznane zaburzenie zwiększające krzepliwość, które prowadzi do zakrzepicy u członków rodziny lub jeżeli zaburzenia są ciężkie (np. niedobór antytrombiny, białka C lub białka S, lub złożone postacie tych niedoborów) hormonalna terapia zastępcza jest przeciwwskazana.³⁴

U kobiet, które już są w trakcie leczenia przeciwkrzepliwego konieczne jest staranne rozważenie korzyści i ryzyka stosowania hormonalnej terapii zastępczej lub tibolonu.³⁵

Jeśli dojdzie do rozwoju ŻChZZ po rozpoczęciu leczenia, lek należy odstawić. Pacjentkę należy poinformować, aby niezwłocznie zgłosiła się do lekarza, w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów mogących wskazywać na zaburzenia zakrzepowo-zatorowe (np. bolesny obrzęk nogi, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).³⁶

Choroba wieńcowa

Brak jest dowodów z randomizowanych badań z grupą kontrolną na ochronne działanie przed wystąpieniem zawału mięśnia sercowego u kobiet z (lub bez) istniejącej choroby wieńcowej, które otrzymywały HTZ z użyciem produktów estrogenowo-progestagenowych lub zawierających jedynie estrogen. W badaniu epidemiologicznym z użyciem GPRD nie znaleziono dowodów ochronnego działania przed wystąpieniem zawału mięśnia sercowego u kobiet w okresie pomenopauzalnym, które stosowały tibolon.³⁷

Niedokrwienny udar mózgu

Tibolon zwiększa ryzyko wystąpienia niedokrwiennego udaru mózgu od pierwszego roku leczenia. Wyjściowe ryzyko udaru mózgu jest bardziej zależne od wieku i stąd wpływ tibolonu zwiększa się z wiekiem.³⁸

Inne stany wymagające uwagi

Produkt Ladybon nie jest przeznaczony do stosowania w celach antykoncepcyjnych.³⁹

Leczenie tibolonem powoduje zależne od dawki zmniejszenie cholesterolu frakcji HDL (z 16,7% dla dawki 1,25 mg do 21,8% dla dawki 2,5 mg w ciągu 2 lat). Całkowite stężenia trójglicerydów i lipoprotein były również zmniejszone. Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego i frakcji VLDL nie były zależne od dawki. Stężenia cholesterolu frakcji LDL były niezmienione. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane.⁴⁰

Estrogeny mogą powodować retencję płynów i dlatego należy uważnie obserwować pacjentki z nieprawidłową funkcją serca lub nerek.⁴¹

U kobiet z hipertrójglicerydemią rozpoznaną przed rozpoczęciem leczenia konieczne są okresowe badania kontrolne w czasie terapii z użyciem estrogenu lub HTZ, ponieważ donoszono o rzadkich przypadkach znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów w osoczu krwi prowadzącym do wystąpienia zapalenia trzustki w czasie stosowania leczenia z użyciem estrogenu.⁴²

Leczenie tibolonem prowadzi do niewielkiego zmniejszenia stężenia globuliny wiążącej hormony tarczycy (TBG) i stężenia całkowitej tyroksyny (T4). Stężenia całkowite trójjodotyroniny (T3) pozostają bez zmian. Tibolon zmniejsza stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) bez wpływu na stężenia globuliny wiążącej kortikosterydy (CBG) i wolnego kortyzolu.⁴³

Hormonalna terapia zastępcza nie powoduje poprawy funkcji poznawczych. Istnieją dowody zwiększonego ryzyka wystąpienia demencji u kobiet, u których rozpoczęto stosowanie HTZ z użyciem preparatów złożonych lub zawierających jedynie estrogen po 65. roku życia.⁴⁴

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Produkt Ladybon zawiera laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy.⁴⁵