Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Klabax

Klarytromycyna, substancja czynna preparatu Klabax, została poddana kompleksowym badaniom przedklinicznym obejmującym toksyczność ostrą, podostrą i przewlekłą na różnych modelach zwierzęcych. Badania te dostarczyły szczegółowych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa stosowania leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.¹

Toksyczność ostra

W badaniu toksyczności ostrej przeprowadzonym na gryzoniach, po podaniu pojedynczej, bardzo wysokiej dawki 5 g/kg masy ciała klarytromycyny drogą dożołądkową, odnotowano śmierć tylko jednego szczura, podczas gdy wszystkie myszy przeżyły. Ustalono, że średnia dawka letalna przekraczała najwyższą możliwą do podania dawkę wynoszącą 5 g/kg masy ciała, co wskazuje na niską toksyczność ostrą substancji.²

Toksyczność podłużona i przewlekła

Badania toksyczności wielokrotnego dawkowania wykazały różną wrażliwość poszczególnych gatunków zwierząt na klarytromycynę:³

• Naczelne – nie obserwowano działań niepożądanych przy dawkach 100 mg/kg mc./dobę stosowanych przez 14 dni lub 35 mg/kg mc./dobę przez jeden miesiąc
• Szczury – wykazały dobrą tolerancję dawek 75 mg/kg mc./dobę przez miesiąc, 35 mg/kg mc./dobę przez 3 miesiące oraz 8 mg/kg mc./dobę przez 6 miesięcy bez objawów niepożądanych
• Psy – okazały się najbardziej wrażliwe na działanie klarytromycyny, tolerując dawki 50 mg/kg mc./dobę przez 14 dni, 10 mg/kg mc./dobę przez miesiąc i 3 miesiące oraz 4 mg/kg mc./dobę przez 6 miesięcy bez widocznych objawów niepożądanych

Psy wykazały największą wrażliwość na działanie klarytromycyny spośród wszystkich badanych gatunków zwierząt.⁴

Objawy toksyczności

Po podaniu dawek toksycznych u zwierząt laboratoryjnych zaobserwowano szereg objawów niepożądanych, do których należały: wymioty, osłabienie, zmniejszone spożycie pokarmu, zmniejszenie przyrostu masy ciała, ślinotok, odwodnienie oraz nadmierna aktywność. Szczególnie dramatyczne skutki odnotowano u małp, którym podawano bardzo wysokie dawki klarytromycyny (400 mg/kg mc./dobę) przez 28 dni – dwie z dziesięciu małp zmarły w 8. dniu badania. U niektórych małp, które przeżyły, obserwowano sporadycznie oddawanie żółto przebarwionego kału.⁵

Toksyczność narządowa

Głównym narządem docelowym toksycznego działania klarytromycyny okazała się wątroba. Hepatotoksyczność manifestowała się poprzez podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, takich jak: fosfataza alkaliczna, aminotransferaza alaninowa i asparaginianowa, γ-glutamylotransferaza i/lub dehydrogenaza mleczanowa. Warto podkreślić, że zaprzestanie podawania leku prowadziło zwykle do normalizacji tych parametrów biochemicznych.⁶

W różnych badaniach sporadycznie odnotowywano zmiany patologiczne w innych organach:

• żołądku
• grasicy
• tkankach układu limfatycznego
• nerkach

U psów, po podaniu dawek zbliżonych do leczniczych, zaobserwowano zaczerwienienie spojówek i łzawienie. Bardziej znaczące zmiany oczne, takie jak zmętnienie i/lub obrzęk rogówki, wystąpiły u niektórych psów i małp po zastosowaniu bardzo wysokich dawek (400 mg/kg mc./dobę).⁷

Wpływ na płodność i rozrodczość

Badania dotyczące wpływu klarytromycyny na płodność i rozrodczość u szczurów nie wykazały niekorzystnego oddziaływania substancji w dawkach 150-160 mg/kg mc./dobę na:

• cykl rujowy
• płodność
• przebieg porodu
• liczbę potomstwa i jego zdolność do życia

Powyższe wyniki sugerują brak wpływu klarytromycyny na funkcje rozrodcze u tego gatunku zwierząt.⁸

Teratogenność

Wyniki badań teratogenności klarytromycyny różniły się w zależności od gatunku zwierząt i zastosowanej metodologii:⁹

• Brak działania teratogennego stwierdzono w badaniach na:
  • szczurach szczepu Wistar (klarytromycyna podawana doustnie)
  • szczurach szczepu Sprague-Dawley (klarytromycyna podawana doustnie i dożylnie)
  • białych królikach nowozelandzkich
  • małpach z rodziny makakowatych
• W jednym dodatkowym badaniu na szczurach szczepu Sprague-Dawley, prowadzonym w podobnych warunkach doświadczalnych, zaobserwowano niewielki (6%), statystycznie nieistotny wzrost występowania wrodzonych wad układu krążenia, co przypisano spontanicznej ekspresji zmienionych genów w badanej populacji
• W badaniach na myszach otrzymano zróżnicowane wyniki dotyczące częstości występowania rozszczepu podniebienia (3-30%) przy zastosowaniu dawek przekraczających 70-krotnie maksymalne dawki dobowe stosowane u ludzi (500 mg 2 razy na dobę)

Stwierdzone anomalie rozwojowe interpretowano jako wynik toksycznego działania klarytromycyny na organizm matki i płód, a nie jako bezpośrednie działanie teratogenne substancji.¹⁰

U małp klarytromycyna podawana od 20. dnia ciąży w dawce około 10-krotnie większej niż maksymalna dobowa dawka stosowana u ludzi (500 mg 2 razy na dobę) powodowała wczesne poronienia. Efekt ten przypisano toksycznemu działaniu wysokich dawek klarytromycyny na organizm matki. Dodatkowe badania na ciężarnych małpach, z zastosowaniem dawek 2,5-5-krotnie większych niż maksymalna dawka dobowa stosowana u ludzi, nie wykazały szczególnych zagrożeń dla płodu.¹¹

Mutagenność i wpływ na płodność u samców

Badania potencjału mutagennego klarytromycyny prowadzono z wykorzystaniem testu Amesa. Nie wykazano działania mutagennego substancji w stężeniach wynoszących 25 μg na płytkę Petriego lub mniejszych. Wyższe stężenie leku (50 μg) wykazywało działanie toksyczne na wszystkie badane szczepy bakteryjne, co uniemożliwiało wiarygodną ocenę potencjału mutagennego przy tym stężeniu.¹²

W dodatkowym badaniu na myszach, którym podawano klarytromycynę w dawce 1 g/kg mc./dobę (około 70-krotnie większej niż maksymalna dawka stosowana u ludzi), nie stwierdzono działania mutagennego. Badania na szczurach samcach narażonych długotrwale na działanie bardzo dużych dawek klarytromycyny (do 500 mg/kg mc./dobę, czyli 35-krotnie więcej niż maksymalna dobowa dawka stosowana u ludzi) nie wykazały czynnościowego zmniejszenia płodności.¹³