Interakcje karbamazepiny z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Karbamazepina wchodzi w liczne i złożone interakcje z innymi lekami poprzez wpływ na układ enzymatyczny cytochromu P450 (głównie izoenzym CYP3A4) oraz inne układy enzymatyczne I i II fazy w wątrobie. Z tego powodu, przy stosowaniu karbamazepiny w terapii skojarzonej należy zachować szczególną ostrożność i systematycznie monitorować stężenia leków w osoczu¹.

Wpływ karbamazepiny na stężenie innych produktów leczniczych w osoczu

Karbamazepina, działając jako induktor CYP3A4, może znacząco zmniejszać stężenie w osoczu wielu substancji leczniczych, co może prowadzić do zmniejszenia lub całkowitej utraty ich skuteczności terapeutycznej. W wielu przypadkach konieczne jest dostosowanie dawki tych leków w oparciu o monitorowanie ich stężeń w osoczu².

Przeciwwskazane łączenie leków

Nie zaleca się stosowania karbamazepiny w skojarzeniu z inhibitorami monoaminooksydazy (MAOI). Należy przerwać leczenie inhibitorami MAO co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem terapii karbamazepiną³.

Grupy leków wchodzące w interakcje z karbamazepiną

Karbamazepina może powodować zmniejszenie stężenia w osoczu następujących grup leków⁴:

• Leki przeciwbólowe i przeciwzapalne: buprenorfina, fentanyl, metadon, paracetamol (długotrwałe stosowanie karbamazepiny i paracetamolu może powodować hepatotoksyczność), fenazon, tramadol
• Leki przeciwpasożytnicze: prazykwantel, albendazol
• Leki przeciwkrzepliwe: warfaryna, fenprokumon, dikumarol, acenokumarol, rywaroksaban, dabigatran, apiksaban i edoksaban
• Leki przeciwdepresyjne: bupropion, cytalopram, mianseryna, nefazodon, sertralina, trazodon oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (imipramina, amitryptylina, nortryptylina, klomipramina)
• Leki przeciwwymiotne: aprepitant
• Leki przeciwdrgawkowe: klonazepam, etosuksymid, felbamat, lamotrygina, eslikarbazepina, okskarbazepina, prymidon, tiagabina, topiramat, kwas walproinowy, zonisamid
• Leki przeciwgrzybicze: kaspofungina, leki przeciwgrzybicze typu azolowego (np. itrakonazol, worykonazol)
• Leki przeciwwirusowe: inhibitory proteazy stosowane w leczeniu HIV (np. indynawir, rytonawir, sakwinawir)
• Leki przeciwlękowe: alprazolam, midazolam, klobazam
• Leki rozszerzające oskrzela i przeciwastmatyczne: teofilina
• Leki immunosupresyjne: cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus
• Leki sercowo-naczyniowe: antagoniści wapnia (z grupy dihydropirydyn, np. felodypina), digoksyna, symwastatyna, atorwastatyna, lowastatyna, ceriwastatyna, iwabradyna
• Hormonalne produkty antykoncepcyjne (należy rozważyć alternatywne metody antykoncepcji)
• Kortykosteroidy: prednizolon, deksametazon
• Leki przeciwpsychotyczne: typowe (haloperydol, bromperydol) i atypowe (klozapina, olanzapina, kwetiapina, rysperydon, zyprazydon, arypiprazol, paliperydon)
• Hormony tarczycy: lewotyroksyna
• Antybiotyki: tetracykliny (np. doksycyklina)
• Leki cytostatyczne: imatynib, cyklofosfamid, lapatynib, temsyrolimus
• Inne: chinidyna, estrogeny, metylofenidat, pochodne progesteronu, propranolol, flunaryzyna, ryfabutyna
• Leki stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji: tadalafil

Interakcje specjalne wymagające szczególnej uwagi

Fenytoina: Karbamazepina może zarówno zwiększać, jak i zmniejszać stężenie fenytoiny w osoczu, co w wyjątkowych przypadkach może prowadzić do stanów splątania, a nawet śpiączki. W celu uniknięcia zatrucia fenytoiną oraz subterapeutycznych stężeń karbamazepiny, przed rozpoczęciem dodatkowego leczenia karbamazepiną zaleca się dostosowanie stężenia fenytoiny w osoczu do 13 mikrogramów/ml⁵.

Hormonalne produkty antykoncepcyjne: Podczas przyjmowania karbamazepiny, oprócz zmniejszenia skuteczności hormonalnych produktów antykoncepcyjnych, może wystąpić nagłe krwawienie między miesiączkami. Dlatego zaleca się stosowanie innych, niehormonalnych metod antykoncepcji⁶.

Bupropion: Karbamazepina może zmniejszać stężenie bupropionu w osoczu i zwiększać stężenie metabolitu hydroksybupropionu, obniżając skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania bupropionu⁷.

Trazodon: Karbamazepina może zmniejszać stężenie trazodonu w osoczu, ale wydaje się, że nasila jego przeciwdepresyjne działanie⁸.

Zotepina: Karbamazepina może przyspieszać metabolizm zotepiny⁹.

Wpływ innych leków na stężenie karbamazepiny w osoczu

Karbamazepina jest metabolizowana przez układ cytochromu P450 (głównie przez izoenzym CYP3A4). Induktory CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm karbamazepiny, prowadząc do zmniejszenia jej stężenia w osoczu i działania terapeutycznego. Odwrotnie, po odstawieniu induktora CYP3A4 może dojść do zmniejszenia metabolizmu karbamazepiny i w konsekwencji do zwiększenia jej stężenia w osoczu¹⁰.

Leki obniżające stężenie karbamazepiny w osoczu

• Inne leki przeciwdrgawkowe: felbamat, metosuksymid, okskarbazepina, fenobarbital, fensuksymid, fenytoina, fosfenytoina, prymidon, progabid i ewentualnie klonazepam, kwas walproinowy, walpromid
• Lek przeciwgruźliczy: ryfampicyna
• Leki rozszerzające oskrzela lub leki przeciwastmatyczne: teofilina, aminofilina
• Leki dermatologiczne: izotretynoina
• Leki cytostatyczne: cisplatyna, doksorubicyna
• Inne: Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)

Z drugiej strony, kwas walproinowy i prymidon mogą zwiększać stężenie w osoczu farmakologicznie czynnego metabolitu 10,11-epoksydu karbamazepiny¹¹.

Podawanie felbamatu może zmniejszyć stężenie karbamazepiny w osoczu i zwiększyć stężenie 10,11-epoksydu karbamazepiny, jednocześnie zmniejszając stężenie felbamatu¹².

Leki zwiększające stężenie karbamazepiny i/lub 10,11-epoksydu karbamazepiny w osoczu

Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 może prowadzić do zwiększenia stężenia karbamazepiny w osoczu, powodując możliwe działania niepożądane. Zwiększone stężenie karbamazepiny w osoczu może prowadzić do wystąpienia objawów, takich jak zawroty głowy, senność, niepewny chód czy podwójne widzenie. W razie wystąpienia takich objawów należy monitorować stężenie karbamazepiny w osoczu i w razie potrzeby zmniejszyć jej dawkę¹³.

Do leków zwiększających stężenie karbamazepiny w osoczu należą¹⁴:

• Leki przeciwbólowe, przeciwzapalne: dekstropropoksyfen/propoksyfen, ibuprofen
• Androgeny: danazol
• Antybiotyki: antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna, troleandomycyna, jozamycyna, klarytromycyna, cyprofloksacyna)
• Leki przeciwdepresyjne: fluoksetyna, fluwoksamina, nefazodon, paroksetyna, trazodon, wiloksazyna, być może dezypramina
• Inne leki przeciwdrgawkowe: styrypentol, wigabatryna
• Leki przeciwgrzybicze: azole (np. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, worykonazol)
• Leki przeciwhistaminowe: loratadyna, terfenadyna
• Lek przeciwgruźlicze: izoniazyd
• Leki przeciwwirusowe: inhibitory proteazy stosowane w leczeniu HIV (np. rytonawir)
• Inhibitory anhydrazy węglanowej (leki moczopędne): acetazolamid
• Antagoniści wapnia: diltiazem, werapamil
• Leki zwiotczające mięśnie: oksybutynina, dantrolen
• Leki przeciwpsychotyczne: loksapina, olanzapina, kwetiapina
• Inhibitor agregacji płytek krwi: tyklopidyna
• Leki przeciwwrzodowe: omeprazol, ewentualnie cymetydyna
• Inne: sok grejpfrutowy, nikotynamid (w dużych dawkach)

Dodatkowo, następujące substancje mogą zwiększać stężenie czynnego metabolitu 10,11-epoksydu karbamazepiny w osoczu¹⁵:

• Loksapina
• Kwetiapina
• Prymidon
• Progabid
• Kwas walproinowy
• Walnoktamid
• Walpromid
• Brywaracetam

Szczególne interakcje wymagające uwagi

Lewetyracetam: Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i lewetyracetamu może nasilać toksyczność karbamazepiny¹⁶.

Izoniazyd: Karbamazepina może zwiększać toksyczne działanie izoniazydu na wątrobę¹⁷.

Lit i metoklopramid: Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i litu lub metoklopramidu oraz leków przeciwpsychotycznych (haloperidol, tiorydazyna) może sprzyjać występowaniu neurologicznych działań niepożądanych¹⁸.

Leki przeciwpsychotyczne: Karbamazepina może zmniejszać stężenie leków przeciwpsychotycznych w osoczu, powodując pogorszenie obrazu klinicznego. Może być konieczne dostosowanie dawki odpowiedniego leku przeciwpsychotycznego¹⁹.

Lit: Jednoczesne stosowanie litu i karbamazepiny może prowadzić do nasilenia działania neurotoksycznego obu substancji czynnych, nawet jeśli stężenie litu w osoczu mieści się zakresie stężeń terapeutycznych. Konieczne jest uważne monitorowanie stężenia obu produktów leczniczych we krwi. Wcześniejsze leczenie lekami przeciwpsychotycznymi powinno mieć miejsce ponad 8 tygodni przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną oraz nie powinno odbywać się w tym samym czasie²⁰.

Leki moczopędne: Jednoczesne podawanie karbamazepiny i niektórych leków moczopędnych (hydrochlorotiazyd, furosemid) może prowadzić do objawowej hiponatremii²¹.

Leki zwiotczające mięśnie: Karbamazepina może zmniejszać skuteczność niedepolaryzujących leków zwiotczających mięśnie, takich jak pankuronium. Prowadzi to do szybszego zniesienia blokady nerwowo-mięśniowej. Pacjentów leczonych lekami zwiotczającymi mięśnie należy monitorować pod tym kątem oraz w razie potrzeby zwiększyć dawkę tych leków²².

Izotretynoina: W razie jednoczesnego podawania izotretynoiny (substancja czynna stosowana w leczeniu trądziku) i karbamazepiny, należy monitorować stężenie karbamazepiny w osoczu²³.

Paracetamol: Jednoczesne podawanie karbamazepiny z paracetamolem może powodować zmniejszenie biodostępności paracetamolu²⁴.

Hormony tarczycy: Karbamazepina zwiększa eliminację hormonów tarczycy i zwiększa zapotrzebowanie na te hormony u pacjentów z niedoczynnością tarczycy. W związku z tym, u pacjentów otrzymujących terapię zastępczą, należy oznaczać parametry czynności tarczycy na początku i na końcu leczenia karbamazepiną. W razie konieczności należy dostosować dawkę produktów hormonów tarczycy²⁵.

Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny: Jednoczesne podawanie leków przeciwdepresyjnych z grupy inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (np. fluoksetyny) może prowadzić do powstania toksycznego zespołu serotoninowego²⁶.

Nefazodon: Nie zaleca się stosowania karbamazepiny w połączeniu z nefazodonem (lek przeciwdepresyjny), ponieważ stosowanie karbamazepiny może prowadzić do znacznego zmniejszenia stężenia nefazodonu w osoczu, aż do utraty jego skuteczności. Ponadto, w przypadku jednoczesnego przyjmowania nefazodonu i karbamazepiny, stężenie karbamazepiny w osoczu zwiększa się, a stężenie jej aktywnego metabolitu, 10-11-epoksydu karbamazepiny, zmniejsza się²⁷.

Leki przeciwarytmiczne i cykliczne leki przeciwdepresyjne: Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i leków przeciwarytmicznych, cyklicznych leków przeciwdepresyjnych lub erytromycyny zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń przewodzenia w sercu²⁸.

Interakcje karbamazepiny z alkoholem

Karbamazepina, podobnie jak inne leki psychoaktywne, może zmniejszać tolerancję alkoholu u pacjenta. Z tego względu, pacjenci nie powinni spożywać alkoholu podczas leczenia karbamazepiną²⁹. Interakcja karbamazepiny z alkoholem może prowadzić do:

• Nasilenia działania depresyjnego na ośrodkowy układ nerwowy
• Zwiększonego ryzyka wystąpienia zawrotów głowy, senności i zaburzeń koordynacji
• Zaburzeń funkcji poznawczych i wydłużenia czasu reakcji
• Zwiększonego ryzyka wystąpienia napadów padaczkowych u pacjentów z padaczką
• Potencjalnego zwiększenia toksycznego wpływu na wątrobę

Spożywanie alkoholu może również wpływać na metabolizm karbamazepiny poprzez indukcję lub hamowanie enzymów wątrobowych, co może prowadzić do nieprzewidywalnych zmian w stężeniu leku we krwi i nasilenia działań niepożądanych.

Interakcje z bezpośrednio działającymi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (DOAC)

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny i bezpośrednio działających doustnych leków przeciwzakrzepowych (rywaroksaban, dabigatran, apiksaban i edoksaban) może prowadzić do zmniejszenia stężenia tych leków w osoczu, co może istotnie wpłynąć na ich skuteczność przeciwzakrzepową³⁰.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Karbamazepina może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych³¹:

• Z powodu interferencji karbamazepina może powodować fałszywie dodatnie wyniki oznaczania stężenia perfenazyny w badaniu metodą HPLC
• Karbamazepina i jej metabolit 10,11-epoksyd mogą prowadzić do fałszywie dodatnich wyników oznaczania stężeń trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych w badaniu metodą immunofluorescencji w świetle spolaryzowanym

Inne ważne interakcje

W piśmiennictwie istnieją doniesienia, że w przypadku wcześniejszego leczenia neuroleptykami dodatkowe przyjmowanie karbamazepiny zwiększa ryzyko wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego lub zespołu Stevensa-Johnsona³².

Jednoczesne podawanie karbamazepiny i innych leków przeciwdrgawkowych (np. fenobarbitalu) może wpływać na czynność tarczycy³³.