Specjalne ostrzeżenia
Karbamazepina Tillomed

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Karbamazepina Tillomed

Karbamazepina może być stosowana wyłącznie pod nadzorem lekarza i po przeprowadzeniu dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, z zastosowaniem odpowiedniego ścisłego monitorowania. Szczególną ostrożność należy zachować w następujących przypadkach: przebyte lub istniejące choroby hematologiczne, reakcje hematologiczne na inne leki w wywiadzie, zaburzenia metabolizmu sodu, zaburzenia czynności serca, wątroby lub nerek, pacjenci którzy wcześniej przerwali leczenie karbamazepiną oraz pacjenci z dystrofią miotoniczną, ze względu na częste zaburzenia przewodzenia w sercu w tej grupie¹.

Zdarzenia hematologiczne

Stosowanie karbamazepiny wiąże się z ryzykiem wystąpienia agranulocytozy i niedokrwistości aplastycznej. Ze względu na małą częstość występowania tych stanów (w populacji osób nieleczonych prawdopodobieństwo wynosi 4,7 przypadków agranulocytozy i 2,0 przypadków niedokrwistości aplastycznej na milion rocznie), trudno jest dokładnie oszacować ryzyko².

Tymczasowe lub trwałe zmniejszenie liczby płytek krwi lub białych krwinek podczas stosowania karbamazepiny występuje niezbyt często lub często. W większości przypadków stany te mają charakter przejściowy i nie stanowią czynnika prognostycznego wystąpienia agranulocytozy lub niedokrwistości aplastycznej³.

Monitorowanie morfologii krwi

Należy skontrolować morfologię krwi (w tym liczbę płytek krwi i retikulocytów oraz stężenie żelaza w surowicy) przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną, a następnie:

• w pierwszym miesiącu leczenia w odstępach tygodniowych
• w późniejszym czasie w odstępach miesięcznych
• po 6 miesiącach leczenia w niektórych przypadkach wystarczające jest wykonywanie kontroli od 2 do 4 razy w roku⁴

Należy poinformować pacjentów o wczesnych objawach wskazujących na możliwość występowania zaburzeń hematologicznych oraz o objawach reakcji skórnych i odczynów wątrobowych. Jeśli podczas leczenia karbamazepiną wystąpią takie objawy jak: gorączka, ból gardła, reakcje alergiczne skórne (np. wysypka z obrzękiem węzłów chłonnych i/lub objawy grypopodobne), owrzodzenie jamy ustnej, łatwe powstawanie siniaków, wybroczyny lub plamica, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem oraz wykonać badanie morfologii krwi⁵.

Kontrole krótkoterminowe (co tydzień) wymagane są w przypadku:

• gorączki, zakażenia
• wysypki skórnej
• ogólnego uczucia osłabienia
• bólu gardła, owrzodzeń jamy ustnej
• szybkiego powstawania siniaków
• zwiększenia aktywności aminotransferaz
• zmniejszenia liczby leukocytów poniżej 3000/mm³ lub granulocytów poniżej 1500/mm³
• zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 125 000/mm³
• zmniejszenia liczby retikulocytów poniżej 0,3% = 20 000/mm³
• zwiększenia stężenia żelaza w surowicy o ponad 150 mikrogramów%⁶

Przerwanie leczenia karbamazepiną jest wymagane w przypadku:

• krwawienia wybroczynowego lub plamiczego
• zmniejszenia liczby erytrocytów poniżej 4 milionów/mm³
• zmniejszenia stężenia hematokrytu poniżej 32%
• zmniejszenia stężenia hemoglobiny poniżej 11 g%
• zmniejszenia liczby leukocytów poniżej 2000/mm³ lub granulocytów poniżej 1000/mm³ lub płytek krwi poniżej 80 000/mm³
• objawowych zaburzeń krwi⁷

Ciężkie reakcje skórne

W związku ze stosowaniem karbamazepiny zgłaszano przypadki zagrażających życiu reakcji skórnych: zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN). Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych tych ciężkich działań niepożądanych oraz ściśle monitorować pod kątem wystąpienia reakcji skórnych⁸.

Ryzyko wystąpienia SJS lub TEN jest największe w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych SJS lub TEN (np. postępująca wysypka, często z pęcherzami lub towarzyszącymi zmianami na błonach śluzowych), leczenie karbamazepiną należy natychmiast przerwać⁹.

Szacuje się, że ciężkie i niekiedy prowadzące do zgonu reakcje skórne, w tym TEN i SJS, występują u 1 do 6 na 10 000 nowych pacjentów w krajach zamieszkałych głównie przez ludność rasy kaukaskiej. W niektórych krajach azjatyckich ryzyko to szacuje się na około 10 razy większe¹⁰.

Znaczenie determinantów genetycznych w ryzyku ciężkich reakcji skórnych

Istnieją dowody na rolę różnych alleli HLA w predysponowaniu pacjentów do występowania działań niepożądanych o podłożu immunologicznym¹¹.

Allel HLA-A*3101 – osoby pochodzenia europejskiego i Japończycy

Obecność allelu HLA-A*3101 jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania skórnych działań niepożądanych wywołanych stosowaniem karbamazepiny u osób pochodzenia europejskiego i Japończyków, np. zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN), wysypki polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespół DRESS) lub mniej ciężkiej ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP) oraz polekowej wysypki plamisto-grudkowej¹².

Częstość występowania allelu HLA-A*3101 różni się znacznie między poszczególnymi populacjami:

• w populacji europejskiej wynosi od 2% do 5%
• u Japończyków około 10%¹³

Obecność allelu HLA-A*3101 może zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji skórnych wywołanych karbamazepiną (w większości przypadków o łagodnym nasileniu) z 5,0% w populacji ogólnej do 26,0% u pacjentów rasy kaukaskiej, podczas gdy brak tego allelu może zmniejszyć ryzyko z 5,0% do 3,8%¹⁴.

Allel HLA-B*1502 u Chińczyków Han, Tajlandczyków i innych populacji azjatyckich

Wykazano, że u osób pochodzenia chińskiego z grupy etnicznej Han i tajskiego obecność allelu HLA-B*1502 jest silnie związana z ryzykiem wystąpienia ciężkich reakcji skórnych, czyli zespołu Stevensa-Johnsona. Częstość występowania nosicielstwa allelu HLA-B*1502 wśród osób pochodzenia chińskiego z grupy etnicznej Han i tajskiego wynosi około 10%¹⁵.

Pacjenci z populacji azjatyckich przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną powinni zostać przebadani, jeżeli to możliwe, pod kątem nosicielstwa allelu HLA-B*1502. Jeśli wynik testu będzie dodatni, nie należy rozpoczynać leczenia karbamazepiną, chyba że nie ma innych możliwości terapii¹⁶.

Częstość występowania allelu HLA-B*1502 jest nieistotna u osób pochodzenia europejskiego, afrykańskiego i latynoamerykańskiego oraz Japończyków i Koreańczyków (<1%)¹⁷.

Ograniczenia badań genetycznych

Badania genetyczne nie zastępują starannej opieki medycznej. U wielu leczonych karbamazepiną pacjentów pochodzenia azjatyckiego, u których stwierdzono obecność HLA-B*1502, nie dochodzi do rozwoju SJS i/lub TEN, a u pacjentów z ujemnym wynikiem badania nadal może dojść do rozwoju tych zdarzeń niepożądanych¹⁸.

Podobnie, u wielu pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku allelu HLA-A*3101 nie dochodzi do rozwoju SJS, TEN, DRESS, AGEP ani wysypki plamisto-grudkowej pomimo leczenia karbamazepiną, a u pacjentów z ujemnym wynikiem badania może dojść do wystąpienia tych ciężkich reakcji skórnych¹⁹.

Łagodne reakcje skórne

Mogą również wystąpić łagodne reakcje skórne, np. pojedyncze wykwity plamkowe lub plamisto-grudkowe, które są w większości przypadków przemijające i nie stanowią zagrożenia. Zwykle ustępują one w ciągu kilku dni lub tygodni, podczas kontynuowania leczenia lub po zmniejszeniu dawki²⁰.

Z uwagi na możliwe trudności w rozróżnieniu wczesnych objawów ciężkich reakcji skórnych od łagodnych reakcji przejściowych, pacjenta należy uważnie obserwować oraz rozważyć natychmiastowe przerwanie leczenia, jeśli w trakcie dalszego stosowania reakcje skórne nasilą się²¹.

Reakcje nadwrażliwości

Karbamazepina może wywoływać reakcje nadwrażliwości, w tym wysypkę polekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), opóźnioną reakcję nadwrażliwości wielonarządowej, przebiegającą z gorączką, wysypką, zapaleniem naczyń krwionośnych, powiększeniem węzłów chłonnych, bólem stawów, leukopenią, eozynofilią, powiększeniem wątroby i śledziony, nieprawidłowymi wynikami testów czynnościowych wątroby i zespołem zanikających dróg żółciowych (zniszczenie i zanikanie wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych)²².

Może również dojść do zajęcia innych narządów (np. płuc, nerek, trzustki, mięśnia sercowego, okrężnicy)²³.

Zaobserwowano, że allel HLA-A*3101 jest związany z występowaniem zespołu nadwrażliwości, w tym wysypki plamisto-grudkowej²⁴.

Pacjentów, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości na karbamazepinę, należy poinformować, że u około 25-30% z nich mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości na okskarbazepinę²⁵.

Może wystąpić reakcja krzyżowa pomiędzy karbamazepiną a aromatycznymi lekami przeciwpadaczkowymi (np. fenytoiną, prymidonem i fenobarbitalem)²⁶.

Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe reakcji nadwrażliwości, należy natychmiast przerwać stosowanie karbamazepiny²⁷.

Napady drgawkowe

Karbamazepina może powodować lub nasilać istniejące wcześniej napady nieświadomości, dlatego nie należy jej stosować u pacjentów z napadami nieświadomości lub mieszanymi postaciami padaczki, obejmującymi te napady. W tych wszystkich stanach karbamazepina może prowadzić do zaostrzenia napadów padaczkowych²⁸.

Jeśli napady nasilą się, należy przerwać stosowanie karbamazepiny²⁹.

Czynność wątroby

Przed leczeniem karbamazepiną i w jego trakcie należy sprawdzać parametry czynności wątroby. Zaleca się przeprowadzenie oceny:

• przed rozpoczęciem leczenia
• w pierwszym miesiącu leczenia w odstępach tygodniowych
• następnie w odstępach miesięcznych
• po 6 miesiącach leczenia w niektórych przypadkach wystarczające jest wykonywanie kontroli 2 do 4 razy w roku³⁰

Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku wystąpienia objawów zapalenia wątroby, takich jak zmęczenie, utrata apetytu, nudności, zażółcenie skóry, powiększenie wątroby, natychmiast zwrócili się o pomoc lekarską. W razie nasilenia się zaburzeń czynności wątroby lub wystąpienia czynnej choroby wątroby należy natychmiast przerwać stosowanie karbamazepiny³¹.

Czynność nerek

Zaleca się wykonanie badania ogólnego moczu i oznaczenie stężenia azotu mocznikowego przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną oraz regularnie w trakcie leczenia³².

Hiponatremia

Podczas stosowania karbamazepiny może wystąpić hiponatremia. U pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą nerek, związaną z małym stężeniem sodu w surowicy krwi lub u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze zmniejszające stężenie sodu (np. leki moczopędne, produkty lecznicze powodujące nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego) należy oznaczyć stężenie sodu w surowicy:

• przed rozpoczęciem leczenia
• po około dwóch tygodniach
• następnie co miesiąc przez pierwsze trzy miesiące leczenia lub w zależności od wskazań klinicznych³³

Wymienione powyżej czynniki ryzyka występują szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku³⁴.

Jeśli stwierdzono hiponatremię, ważnym środkiem zaradczym jest ograniczenie podaży płynów, jeśli jest to klinicznie wskazane³⁵.

Niedoczynność tarczycy

Karbamazepina może powodować zmniejszenie stężenia hormonów tarczycy w surowicy krwi poprzez indukcję enzymów, co powoduje konieczność zwiększenia dawki hormonalnej terapii zastępczej u pacjentów z niedoczynnością tarczycy. Zaleca się monitorowanie czynności tarczycy w celu dostosowania dawki stosowanej w terapii zastępczej hormonami tarczycy³⁶.

Działania antycholinergiczne

Karbamazepina wykazuje słabe działanie przeciwcholinergiczne. Z tego względu, pacjentów z jaskrą i zatrzymaniem moczu należy ściśle monitorować podczas leczenia³⁷.

Reakcje psychiatryczne

Należy zawsze brać pod uwagę możliwość uczynnienia utajonej psychozy oraz, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, wystąpienia stanów splątania lub pobudzenia³⁸.

Myśli samobójcze i zachowania samobójcze

U pacjentów leczonych przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi w różnych wskazaniach zgłaszano myśli i zachowania samobójcze. Metaanaliza randomizowanych badań klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w których oceniano leki przeciwpadaczkowe, wykazała również niewielkie zwiększenie ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych³⁹.

Pacjentów należy obserwować pod kątem występowania myśli i zachowań samobójczych oraz rozważyć wdrożenie odpowiedniego leczenia. Pacjentom (i ich opiekunom) należy zalecić, aby zwrócili się o pomoc lekarską w razie wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych⁴⁰.

Kobiety w wieku rozrodczym

Podawanie karbamazepiny kobietom w ciąży może spowodować uszkodzenie płodu. Narażenie na działanie karbamazepiny w okresie prenatalnym może zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkich wad wrodzonych i innych niekorzystnych oddziaływań wpływających na rozwój płodu⁴¹.

Nie należy stosować karbamazepiny u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że, po starannym rozważeniu alternatywnych, odpowiednich metod leczenia, uzna się, że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko⁴².

U kobiet w wieku rozrodczym należy przestrzegać następujących zaleceń:

• rozważyć wykonanie testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną
• stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez dwa tygodnie po jego zakończeniu
• ze względu na indukcję enzymatyczną, karbamazepina może znosić działanie hormonalnych produktów antykoncepcyjnych; dlatego należy stosować inne skuteczne metody antykoncepcyjne⁴³

Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności skonsultowania się z lekarzem w przypadku planowania ciąży, w celu omówienia zmiany leczenia na alternatywne przed poczęciem i przed przerwaniem stosowania antykoncepcji⁴⁴.

Kobietom w wieku rozrodczym, przyjmującym karbamazepinę, należy doradzić, aby natychmiast skontaktowały się z lekarzem w przypadku zajścia w ciążę lub podejrzenia, że mogą być w ciąży⁴⁵.

Hormonalne produkty antykoncepcyjne

Pacjentki leczone karbamazepiną i stosujące jednocześnie hormonalne produkty antykoncepcyjne („w pigułkach”) zgłaszały występowanie krwawień międzymiesiączkowych. Skuteczność antykoncepcji hormonalnej zawierającej pochodne estrogenu i/lub progesteronu może być zmniejszona lub nawet zniesiona, z powodu wywoływanej przez karbamazepinę indukcji enzymatycznej⁴⁶.

Dlatego, kobietom w wieku rozrodczym należy zalecać alternatywne, niehormonalne metody antykoncepcyjne⁴⁷.

Zaburzenia czynności seksualnych

Odnotowano pojedyncze przypadki zaburzeń czynności seksualnych, takich jak impotencja lub zmniejszenie libido⁴⁸.

Monitorowanie stężenia w osoczu

Monitorowanie stężenia karbamazepiny w osoczu może być pomocne w następujących przypadkach:

• znacznego zwiększenia częstości napadów
• konieczności sprawdzenia, czy pacjent przestrzega zaleceń lekarskich
• w czasie ciąży
• w przypadku leczenia dzieci i młodzieży
• w razie podejrzenia zaburzeń wchłaniania
• w razie podejrzenia działania toksycznego w przypadku jednoczesnego stosowania kilku leków⁴⁹

Interakcje związane z indukcją enzymów

Karbamazepina jest silnym induktorem enzymów metabolizujących leki i transporterów, co może zmniejszać stężenie w osoczu i działanie kliniczne jednocześnie podawanych substancji. Zaleca się monitorowanie działania lub stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych substancji podczas pierwszych tygodni leczenia karbamazepiną, a także w czasie odstawiania karbamazepiny⁵⁰.

Podawanie z litem

Jeśli karbamazepina ma być podawana razem z litem w profilaktyce faz maniakalno-depresyjnych, gdy sam lit jest niewystarczająco skuteczny, w celu uniknięcia niepożądanych interakcji należy upewnić się, że:

• stężenie karbamazepiny w osoczu nie przekracza 8 mikrogramów/ml
• stężenie litu utrzymuje się w wąskim zakresie terapeutycznym (od 0,3 do 0,8 mval/l)
• unika się stosowania leków przeciwpsychotycznych przez przynajmniej 8 tygodni przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną lub przyjmowania ich w tym samym czasie⁵¹

Uczulenie na światło

Ze względu na możliwość wystąpienia uczulenia na światło, podczas leczenia karbamazepiną pacjenci powinni chronić się przed ekspozycją na silne światło słoneczne⁵².

Zmniejszenie dawki i skutki odstawienia

Nagłe odstawienie karbamazepiny może prowadzić do wystąpienia napadu drgawkowego. Dlatego, karbamazepinę należy odstawiać stopniowo przez okres 6 miesięcy⁵³.

Jeśli u pacjentów z padaczką, leczonych karbamazepiną, konieczna jest zmiana leczenia, zmiana na inny produkt leczniczy nie może zostać dokonana nagle, ale musi być stopniowa. Jeśli u pacjentów z padaczką konieczna jest nagła zmiana leczenia z karbamazepiny na inny lek przeciwpadaczkowy, należy to zrobić pod osłoną odpowiednich leków⁵⁴.

Kontrole laboratoryjne

Ze względu na możliwe działania niepożądane i reakcje nadwrażliwości należy regularnie kontrolować:

• morfologię krwi
• czynność nerek i wątroby
• stężenie karbamazepiny w osoczu
• w przypadku terapii skojarzonej, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia, również stężenia innych leków przeciwpadaczkowych w osoczu⁵⁵

W razie konieczności, należy zmniejszyć dawki dobowe⁵⁶.

Ryzyko upadków

Leczenie karbamazepiną może wiązać się z występowaniem ataksji, zawrotów głowy, senności, niedociśnienia, stanu splątania i sedacji. Może to prowadzić do upadków skutkujących złamaniami lub innymi urazami⁵⁷.

Należy rozważyć ocenę całkowitego ryzyka upadków u pacjentów z chorobami lub schorzeniami albo przyjmujących leki, które mogą nasilać takie działania. Ocenę taką należy powtarzać u pacjentów długotrwale leczonych karbamazepiną⁵⁸.

Laktoza

Produkt Karbamazepina Tillomed zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy⁵⁹.