Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu biorównoważności przeprowadzonym z udziałem osób zdrowych wykazano, że produkt leczniczy Jansitin Duo zawierający sytagliptynę i metforminy chlorowodorek w postaci tabletek jest biologicznie równoważny równoczesnemu podawaniu sytagliptyny chlorowodorku jednowodnego i metforminy chlorowodorku w postaci oddzielnych tabletek.¹

Farmakokinetyka sytagliptyny

Wchłanianie sytagliptyny

Po podaniu doustnym dawki 100 mg osobom zdrowym, sytagliptyna jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego. Stężenie maksymalne w osoczu (mediana Tmax) osiągane jest w czasie od 1 do 4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 μM•h, a maksymalne stężenie (Cmax) osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny wynosi około 87%. Istotnym aspektem farmakokinetyki sytagliptyny jest fakt, że przyjmowanie jej podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na parametry farmakokinetyczne, co umożliwia podawanie leku zarówno z posiłkami, jak i niezależnie od nich.²

Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki leku. Natomiast w przypadku Cmax i C24h nie zaobserwowano ścisłej proporcjonalności względem dawki leku – wzrost Cmax był większy niż wynikałoby to z proporcjonalności dawki, a wzrost C24h mniejszy.³

Dystrybucja sytagliptyny

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Sytagliptyna charakteryzuje się małym stopniem wiązania z białkami osocza – frakcja związana w sposób odwracalny z białkami osocza wynosi zaledwie 38%.⁴

Metabolizm sytagliptyny

Sytagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, a jej metabolizm odgrywa drugorzędną rolę. Około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym sytagliptyny znakowanej izotopem węgla [¹⁴C], około 16% dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów. Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych, które prawdopodobnie nie mają znaczenia dla działania hamującego aktywność DPP-4 w osoczu krwi.⁵

Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Sytagliptyna nie wykazuje działania hamującego na izoenzymy CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 i 2B6, nie indukuje również CYP3A4 i CYP1A2.⁶

Eliminacja sytagliptyny

Po podaniu doustnym sytagliptyny znakowanej izotopem węgla [¹⁴C] osobom zdrowym, około 100% podanej dawki radioaktywnej jest eliminowane z kałem (13%) lub moczem (87%) w ciągu jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t½) po podaniu doustnym dawki 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Sytagliptyna wykazuje minimalną kumulację przy stosowaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 mL/min.⁷

Eliminacja sytagliptyny odbywa się głównie poprzez wydalanie przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji nerkowej leku, choć znaczenie kliniczne tego mechanizmu nie zostało jeszcze w pełni określone. Sytagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny p, która również może pośredniczyć w eliminacji nerkowej. Badania wykazały, że cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Sytagliptyna nie jest natomiast substratem dla transporterów OCT2, OAT1 ani PEPT1/2.⁸

W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu z udziałem OAT3 (IC50=160 μM) lub glikoproteiny p (w stężeniach do 250 μM) w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym wykazano, że sytagliptyna wywiera jedynie niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.⁹

Farmakokinetyka sytagliptyny w szczególnych grupach pacjentów

U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 parametry farmakokinetyczne sytagliptyny są ogólnie podobne.¹⁰

Sytagliptyna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

W otwartym badaniu z użyciem dawki jednorazowej oceniano farmakokinetykę zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu. Badanie obejmowało pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, a także pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych hemodializie. Dodatkowo, wpływ zaburzenia czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oceniano przy użyciu analizy farmakokinetyki populacyjnej.¹¹

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 mL/min) wartość AUC sytagliptyny w osoczu była zwiększona odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie w porównaniu do zdrowych osób z grupy kontrolnej. Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania u tych pacjentów nie jest konieczne.¹²

Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 mL/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna usuwana jest w stopniu umiarkowanym podczas hemodializy – około 13,5% dawki usuwane jest w ciągu 3-4 godzin hemodializy, rozpoczynając 4 godziny po podaniu leku.¹³

Sytagliptyna u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugha) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednakże, ze względu na to, że lek jest eliminowany głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.¹⁴

Sytagliptyna u pacjentów w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek pacjenta. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych.¹⁵

Sytagliptyna u dzieci i młodzieży

Farmakokinetykę sytagliptyny zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2, stosując dawki pojedyncze wynoszące 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była u tych pacjentów o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci poniżej 10. roku życia.¹⁶

Inne grupy pacjentów

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Łączna analiza danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analiza danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań wykazały, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.¹⁷

Farmakokinetyka metforminy

Wchłanianie metforminy

Po przyjęciu doustnej dawki metforminy, maksymalne stężenie w osoczu (Tmax) osiągane jest po około 2,5 godziny. Biodostępność bezwzględna tabletki zawierającej 500 mg metforminy wynosi u zdrowych osób około 50-60%. Po przyjęciu dawki doustnej, niewchłonięta część odzyskana z kału stanowi 20-30% podanej dawki.¹⁸

Wchłanianie metforminy po podaniu doustnym charakteryzuje się wysycalnością i jest niepełne. Przypuszcza się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy ma charakter nieliniowy. Przy stosowaniu zwykle zalecanych dawek i schematów podawania, stężenia w stanie stacjonarnym w osoczu są osiągane po 24-48 godzinach i zazwyczaj nie przekraczają 1 μg/mL. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 5 μg/mL, nawet po zastosowaniu maksymalnych dawek.¹⁹

Przyjmowanie pokarmów wpływa na parametry wchłaniania metforminy, zmniejszając jego stopień i powodując niewielkie opóźnienie. Po podaniu dawki 850 mg obserwowano stężenie szczytowe w osoczu niższe o 40%, zmniejszenie wartości AUC o 25% oraz wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia szczytowego o 35 minut. Znaczenie kliniczne tych zmian pozostaje jednak nieustalone.²⁰

Dystrybucja metforminy

Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Lek przenika do erytrocytów, przy czym maksymalne stężenie metforminy we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje w przybliżeniu w tym samym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji leku. Średnia objętość dystrybucji (Vd) metforminy wynosi od 63 do 276 litrów.²¹

Metabolizm metforminy

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. U ludzi nie stwierdzono występowania metabolitów metforminy.²²

Eliminacja metforminy

Klirens nerkowy metforminy wynosi ponad 400 mL/min, co wskazuje na jej wydalanie zarówno przez przesączanie kłębkowe, jak i wydzielanie kanalikowe. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. W przypadku zaburzenia czynności nerek dochodzi do zmniejszenia klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania eliminacji i w konsekwencji zwiększenia stężeń metforminy w osoczu.²³