Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jansitin Duo 50 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Jansitin Duo

Produkt leczniczy Jansitin Duo (50 mg sytagliptyny + 850 mg metforminy) nie został poddany kompleksowym badaniom na zwierzętach w zakresie bezpieczeństwa przedklinicznego jako produkt skojarzony. Dostępne dane przedkliniczne obejmują przede wszystkim badania poszczególnych substancji czynnych oraz ograniczone badania skojarzenia sytagliptyny z metforminą.¹

Badania terapii skojarzonej sytagliptyny z metforminą

W 16-tygodniowych badaniach na psach, którym podawano metforminę w monoterapii lub metforminę w skojarzeniu z sytagliptyną, nie zaobserwowano żadnych dodatkowych działań toksycznych związanych z terapią skojarzoną. W badaniach tych poziom NOEL (ang. No Observed Effect Level – poziom, przy którym nie obserwuje się skutków) dla sytagliptyny określono na wartość około 6-krotnie przekraczającą poziom narażenia człowieka, a dla metforminy na poziomie około 2,5-krotnie wyższym niż narażenie u ludzi.²

Dane przedkliniczne dotyczące sytagliptyny

Toksyczność narządowa sytagliptyny

W badaniach przedklinicznych sytagliptyny wykazano jej toksyczne działanie na wątrobę i nerki u gryzoni, jednakże dopiero przy narażeniu przewyższającym 58-krotnie poziom ekspozycji człowieka. Interesujące jest, że przy 19-krotnie wyższym narażeniu w porównaniu do ludzi, nie zaobserwowano żadnych niekorzystnych efektów na te narządy.³

U szczurów przy narażeniu 67-krotnie wyższym niż kliniczne, obserwowano nieprawidłowości w budowie siekaczy. Jednak w 14-tygodniowym badaniu przy 58-krotnym narażeniu nie stwierdzono wpływu na zęby. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje niejasne.⁴

U psów, przy narażeniu około 23 razy wyższym niż kliniczne, zaobserwowano przemijające, zależne od leczenia objawy neurologiczne, takie jak:

• oddychanie z otwartym pyskiem
• nadmierne ślinienie się
• białe, pieniste wymioty
• ataksja (zaburzenia koordynacji ruchowej)
• drżenie
• ograniczenie aktywności
• zgarbiona postawa

Objawy te wskazywały na toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Dodatkowo, w badaniach histologicznych stwierdzono zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym do niewielkiego przy narażeniu około 23-krotnie wyższym niż u ludzi. Istotne jest, że przy 6-krotnym przekroczeniu narażenia klinicznego nie stwierdzono żadnego wpływu na wymienione parametry.⁵

Genotoksyczność i rakotwórczość sytagliptyny

Badania przedkliniczne nie wykazały potencjału genotoksycznego sytagliptyny. W testach rakotwórczości nie stwierdzono wzrostu częstości nowotworów u myszy.⁶

U szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie narażenie człowieka. Wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym a powstawaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy dużych dawkach. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, przy którym nie obserwuje się efektu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne w odniesieniu do ludzi.⁷

Wpływ sytagliptyny na rozród i rozwój

Nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu sytagliptyny na płodność samic i samców szczurów przy podawaniu leku przed i podczas okresu kojarzenia.⁸

W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów sytagliptyna również nie wywierała żadnych działań niepożądanych.⁹

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano nieznaczne, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania wad wrodzonych żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu przekraczającym 29-krotnie ekspozycję u człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na organizm matki przy podobnym, ponad 29-krotnym przekroczeniu narażenia ludzkiego. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne ryzyko dla rozrodczości u ludzi.¹⁰

Istotną obserwacją jest znaczne przenikanie sytagliptyny do mleka karmiących samic szczurów, gdzie wskaźnik stężenia w mleku w stosunku do osocza wynosi 4:1.¹¹

Dane przedkliniczne dotyczące metforminy

Kompleksowe badania przedkliniczne metforminy, obejmujące konwencjonalne badania farmakologicznego bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniły żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹²

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne dla produktu Jansitin Duo (sytagliptyna 50 mg + metformina 850 mg) oraz jego poszczególnych składników wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa z szerokim marginesem bezpieczeństwa w odniesieniu do dawek stosowanych klinicznie. Nie stwierdzono synergistycznego działania toksycznego przy stosowaniu obu substancji łącznie, zaś działania niepożądane obserwowane dla poszczególnych składników występowały dopiero przy wielokrotnie wyższych dawkach niż stosowane terapeutycznie u ludzi.