Właściwości farmakokinetyczne
Ivares 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne iwabradyny

Iwabradyna jest substancją charakteryzującą się korzystnymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jej skuteczność kliniczną. W warunkach fizjologicznych substancja ta jest szybko uwalniana z tabletek i wykazuje dobrą rozpuszczalność w wodzie (>10 mg/ml). Iwabradyna występuje jako enancjomer S, a badania in vivo nie wykazały zjawiska biokonwersji. Głównym metabolitem zidentyfikowanym u ludzi jest pochodna N-demetylowa iwabradyny.¹

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Po podaniu doustnym iwabradyna jest wchłaniana szybko i prawie całkowicie. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu około 1 godziny od przyjęcia leku na czczo. Bezwzględna dostępność biologiczna tabletek powlekanych wynosi około 40%, co jest spowodowane efektem pierwszego przejścia zarówno w jelitach, jak i w wątrobie. Spożywanie pokarmu podczas przyjmowania leku wpływa na parametry farmakokinetyczne poprzez opóźnienie wchłaniania o około 1 godzinę oraz zwiększenie ekspozycji na lek w osoczu o 20-30%. W celu zminimalizowania międzyosobniczych różnic w narażeniu na lek, zaleca się przyjmowanie tabletek podczas posiłków.²

Dystrybucja leku

Iwabradyna wykazuje wiązanie z białkami osocza na poziomie około 70%. Objętość dystrybucji w stanie równowagi u pacjentów wynosi około 100 litrów. Przy długotrwałym stosowaniu leku w zalecanej dawce 5 mg dwa razy na dobę, maksymalne stężenie w osoczu osiąga wartość 22 ng/ml (współczynnik zmienności CV = 29%). Średnie stężenie leku w osoczu w stanie równowagi stacjonarnej wynosi 10 ng/ml (współczynnik zmienności CV = 38%).³

Biotransformacja

Iwabradyna podlega intensywnej biotransformacji w wątrobie oraz jelitach. Proces ten odbywa się poprzez oksydację wyłącznie za pośrednictwem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Głównym aktywnym metabolitem jest pochodna N-demetylowa (S 18982), której ekspozycja odpowiada około 40% ekspozycji na substancję macierzystą. Metabolizm tego aktywnego metabolitu również zachodzi przy udziale enzymu CYP3A4.

Warto podkreślić, że iwabradyna charakteryzuje się małym powinowactwem do CYP3A4 i nie wykazuje klinicznie istotnego działania pobudzającego lub hamującego na ten enzym. Z tego powodu jest mało prawdopodobne, aby miała wpływ na metabolizm innych substratów CYP3A4 lub na ich stężenia w osoczu. Należy jednak zauważyć, że substancje o silnym działaniu hamującym lub pobudzającym CYP3A4 mogą znacząco wpływać na stężenia iwabradyny w osoczu.⁴

Wydalanie

Iwabradyna jest eliminowana z organizmu z głównym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym 2 godziny (co odpowiada 70-75% AUC). Efektywny okres półtrwania wynosi 11 godzin, co zapewnia odpowiednie stężenie leku przy dawkowaniu dwa razy na dobę. Całkowity klirens substancji wynosi około 400 ml/min, natomiast klirens nerkowy stanowi około 70 ml/min. Metabolity iwabradyny są wydalane w podobnych proporcjach zarówno z kałem, jak i w moczu. Około 4% dawki doustnej jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej.⁵

Liniowa farmakokinetyka

Iwabradyna wykazuje farmakokinetykę liniową w zakresie dawek od 0,5 do 24 mg podawanych doustnie. Oznacza to, że zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu ekspozycji na lek.⁶

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów

Osoby w wieku podeszłym

Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic w parametrach AUC i Cmax pomiędzy osobami w wieku podeszłym (≥65 lat) lub bardzo podeszłym (≥75 lat) a populacją ogólną. Oznacza to, że modyfikacja dawkowania u osób starszych nie jest konieczna z powodów farmakokinetycznych.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny w zakresie od 15 do 60 ml/min) obserwuje się minimalny wpływ na farmakokinetykę iwabradyny. Jest to związane z niewielkim udziałem klirensu nerkowego (około 20%) w całkowitym wydalaniu zarówno iwabradyny, jak i jej głównego metabolitu S 18982. Z tego powodu nie jest wymagana modyfikacja dawkowania u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (skala Child-Pugh do 7 punktów) niezwiązane AUC iwabradyny i jej głównego, czynnego metabolitu było o około 20% większe w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Dostępne dane są ograniczone, co utrudnia wyciągnięcie jednoznacznych wniosków dotyczących stosowania iwabradyny u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Brak jest danych odnośnie do stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, u których iwabradyna jest przeciwwskazana.⁹

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat z przewlekłą niewydolnością serca jest podobny do profilu farmakokinetycznego opisanego u osób dorosłych, przy zastosowaniu schematu ustalania dawki uwzględniającego wiek i masę ciała pacjenta.¹⁰

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi a farmakodynamicznymi

Analiza zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznych wykazała, że częstość rytmu serca zmniejsza się niemal liniowo wraz ze wzrostem stężenia iwabradyny oraz jej metabolitu S 18982 w osoczu, przy dawkach do 15-20 mg dwa razy na dobę. Po zastosowaniu większych dawek obserwuje się nieliniową zależność – zmniejszenie częstości pracy serca nie jest już proporcjonalne do stężeń iwabradyny w osoczu, a krzywa odpowiedzi osiąga plateau.

Zwiększone narażenie na iwabradynę, które może wystąpić podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, może prowadzić do nadmiernego zwolnienia częstości pracy serca. Ryzyko to jest niższe przy jednoczesnym podawaniu iwabradyny z inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanej sile działania.¹¹

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi a farmakodynamicznymi iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat z przewlekłą niewydolnością serca jest podobny do tego opisanego u osób dorosłych.¹²