Właściwości farmakodynamiczne iwabradyny

Iwabradyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków nasercowych (kod ATC: C01EB17) i charakteryzuje się unikalnym mechanizmem działania, który wyróżnia ją spośród innych leków stosowanych w kardiologii. Lek ten wywiera szereg istotnych efektów na poziomie komórkowym i klinicznym, co przekłada się na jego zastosowanie w chorobie niedokrwiennej serca oraz niewydolności serca.¹

Mechanizm działania

Iwabradyna wykazuje swoiste działanie zmniejszające częstość pracy serca poprzez wybiórczy wpływ na prąd If rozrusznika serca. Ten prąd jonowy kontroluje samoistną depolaryzację węzła zatokowego w fazie rozkurczu i reguluje częstość pracy serca. Istotne jest to, że iwabradyna działa wyłącznie na węzeł zatokowy, nie wpływając na:

• czas przewodnictwa w przedsionkach
• przewodnictwo w węźle przedsionkowo-komorowym
• przewodnictwo w komorach serca
• kurczliwość mięśnia sercowego
• repolaryzację komory serca

²

Warto zauważyć, że iwabradyna może również oddziaływać na prąd Ih w siatkówce, który jest bardzo podobny do prądu If w sercu. Prąd Ih uczestniczy w uzyskiwaniu rozdzielczości czasowej układu wzrokowego poprzez ograniczanie reakcji siatkówki na jasne światło. W pewnych okolicznościach, zwłaszcza przy nagłych zmianach natężenia światła, częściowe zahamowanie tego prądu przez iwabradynę może prowadzić do zaburzeń widzenia. Objawiają się one jako przemijające uczucie przejaśnienia w ograniczonym obszarze pola widzenia.³

Efekty farmakodynamiczne

Głównym efektem farmakodynamicznym iwabradyny jest zależne od dawki zmniejszenie częstości pracy serca. Analiza tego efektu podczas podawania iwabradyny w dawkach do 20 mg dwa razy na dobę wykazała tendencję do wystąpienia efektu plateau. Jest to istotne z klinicznego punktu widzenia, ponieważ zmniejsza ryzyko wystąpienia ciężkiej bradykardii z częstością pracy serca poniżej 40 uderzeń na minutę.⁴

Podczas stosowania iwabradyny w zazwyczaj zalecanych dawkach obserwuje się zmniejszenie częstości pracy serca o około 10 uderzeń na minutę, zarówno w spoczynku, jak i podczas wysiłku. Prowadzi to do korzystnych efektów hemodynamicznych:

• zmniejszenia obciążenia serca
• redukcji zużycia tlenu przez mięsień sercowy

⁵

Szczególnie istotne jest to, że iwabradyna nie wpływa na podstawowe parametry elektrofizjologiczne i hemodynamiczne serca. W badaniach klinicznych wykazano, że lek nie ma wpływu na:

• przewodnictwo wewnątrzsercowe
• kurczliwość (brak ujemnego działania inotropowego)
• repolaryzację komór
• czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego
• czas przewodnictwa wewnątrzkomorowego
• skorygowany odstęp QT

⁶

U pacjentów z zaburzeniem czynności lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory od 30% do 45%) iwabradyna nie wykazała niekorzystnego wpływu na ten parametr.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Przewlekła stabilna dławica piersiowa

Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny zostało potwierdzone w pięciu randomizowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby. Badania te obejmowały łącznie 4 111 pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, z czego 2 617 otrzymywało iwabradynę. Porównania prowadzono względem placebo (trzy badania) oraz aktywnych komparatorów – atenololu (jedno badanie) i amlodypiny (jedno badanie).⁸

Iwabradyna w dawce 5 mg dwa razy na dobę wykazała skuteczność w zakresie wpływu na wszystkie parametry testu wysiłkowego już po 3-4 tygodniach leczenia. Potwierdzono również skuteczność wyższej dawki 7,5 mg dwa razy na dobę. Dodatkową korzyść ze stosowania iwabradyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę zaobserwowano szczególnie w badaniu porównującym ją z atenololem. Po miesiącu leczenia iwabradyną w tej dawce stwierdzono wydłużenie ogólnego czasu trwania testu wysiłkowego w okresie minimalnego stężenia leku we krwi o około 1 minutę. Po trzech miesiącach zwiększenia dawki do 7,5 mg dwa razy na dobę obserwowano dalsze wydłużenie czasu trwania testu o prawie 25 sekund.⁹

Warto podkreślić, że korzystne działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny potwierdzono również u pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej.¹⁰

Stosowanie iwabradyny w dawkach 5 lub 7,5 mg dwa razy na dobę we wszystkich badaniach wykazało skuteczny wpływ na wszystkie parametry testu wysiłkowego:

• całkowity czas trwania wysiłku
• czas do wystąpienia ograniczających wysiłek objawów dławicy piersiowej
• czas do wystąpienia bólu dławicowego
• czas do wystąpienia obniżenia odcinka ST o 1 mm

¹¹

Leczenie iwabradyną prowadziło do zmniejszenia częstości występowania napadów dławicy piersiowej o około 70%. Ponadto, podczas stosowania leku dwa razy na dobę uzyskiwano jednolitą skuteczność przez całą dobę.¹²

W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 889 pacjentów leczonych atenololem w dawce 50 mg raz na dobę, iwabradyna wykazała dodatkową skuteczność w stosunku do wszystkich parametrów testu wysiłkowego (ETT) w czasie, gdy jej aktywność była najmniejsza (12 godzin po doustnym przyjęciu).¹³

W innym randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym w grupie 725 pacjentów leczonych amlodypiną w dawce 10 mg raz na dobę, nie wykazano dodatkowej skuteczności iwabradyny w czasie, gdy jej stężenie było minimalne (12 godzin po doustnym przyjęciu), natomiast potwierdzono taką dodatkową skuteczność w czasie, gdy stężenie iwabradyny było maksymalne (3-4 godziny po doustnym przyjęciu).¹⁴

Kolejne badanie randomizowane, kontrolowane placebo, przeprowadzone u 1 277 pacjentów leczonych amlodypiną (5 mg raz na dobę) lub nifedypiną GITS (30 mg raz na dobę), wykazało po 6 tygodniach leczenia statystycznie znaczącą dodatkową skuteczność iwabradyny w zakresie odpowiedzi na leczenie. Odpowiedź ta definiowana była jako zmniejszenie liczby napadów dławicy piersiowej o co najmniej 3 na tydzień i/lub wydłużenie o co najmniej 60 sekund czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas testu wysiłkowego (iloraz szans OR= 1,3, 95% CI [1,0–1,7]; p=0,012). Obserwowano taką dodatkową skuteczność w okresie największej aktywności leku (3-4 godziny po doustnym przyjęciu iwabradyny).¹⁵

Istotną cechą iwabradyny jest utrzymywanie się jej pełnej skuteczności przez cały okres leczenia trwający 3-4 miesiące w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano rozwoju tolerancji farmakologicznej (utraty skuteczności) podczas leczenia ani zjawiska „z odbicia” po nagłym przerwaniu terapii.¹⁶

Przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne działanie iwabradyny związane jest z zależnym od dawki zmniejszeniem częstości pracy serca oraz znamiennym zmniejszeniem iloczynu częstości pracy serca i skurczowego ciśnienia tętniczego krwi (tzw. podwójny iloczyn), zarówno w spoczynku, jak i podczas wysiłku. Wpływ leku na ciśnienie tętnicze krwi i obwodowe opory naczyniowe jest nieznaczny i klinicznie nieistotny.¹⁷

Długotrwałe zmniejszenie częstości pracy serca udokumentowano u pacjentów leczonych iwabradyną przez co najmniej jeden rok (n=713). Nie zaobserwowano wpływu leku na stężenia glukozy czy metabolizm lipidów.¹⁸

Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny występowało również u pacjentów z cukrzycą (n=457), a profil bezpieczeństwa u tych pacjentów był podobny do obserwowanego w populacji ogólnej.¹⁹

Badania z punktami końcowymi w chorobie niedokrwiennej serca

Badanie BEAUTIFUL przeprowadzono u 10 917 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF < 40%), u których stosowano optymalną terapię dodatkową, w tym u 86,9% pacjentów otrzymujących beta-adrenolityki. Głównym kryterium skuteczności w tym badaniu było połączenie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu świeżego zawału serca lub hospitalizacji z powodu wystąpienia lub nasilenia niewydolności serca. Badanie nie wykazało różnicy w częstości występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego w grupie otrzymującej iwabradynę w porównaniu do grupy placebo (ryzyko względne iwabradyna: placebo wynosiło 1,00, p=0,945).²⁰

Warto jednak zauważyć, że w randomizowanej podgrupie pacjentów z objawową dławicą piersiową (n=1 507) nie stwierdzono problemów dotyczących bezpieczeństwa w odniesieniu do zgonu sercowo-naczyniowego, hospitalizacji z powodu świeżego zawału serca lub niewydolności serca (iwabradyna 12,0% versus placebo 15,5%, p=0,05).²¹

Kolejne duże badanie kliniczne SIGNIFY przeprowadzono u 19 102 pacjentów z chorobą wieńcową bez klinicznej niewydolności serca (LVEF > 40%), u których stosowano optymalną terapię. W badaniu tym zastosowano dawkowanie większe niż dawkowanie zatwierdzone [dawka początkowa 7,5 mg dwa razy na dobę (5 mg dwa razy na dobę dla pacjentów w wieku ≥ 75 lat) z możliwością zwiększenia do 10 mg dwa razy na dobę]. Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowy lub zawał serca niezakończony zgonem. Badanie nie wykazało różnicy w częstości występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego w grupie iwabradyny w porównaniu do grupy placebo (względne ryzyko iwabradyna/placebo: 1,08, p=0,197). Bradykardię odnotowano u 17,9% pacjentów w grupie iwabradyny (2,1% w grupie placebo).²²

W badaniu SIGNIFY zaobserwowano niewielkie statystycznie istotne zwiększenie pierwotnego złożonego punktu końcowego w podgrupie pacjentów z dławicą piersiową klasy II lub wyższej wg CCS (n=12 049) (roczne częstości występowania 3,4% wobec 2,9%, względne ryzyko iwabradyna/placebo 1,18, p=0,018). Takiego efektu nie wykazano w podgrupie całkowitej populacji z dławicą piersiową klasy ≥ I wg CCS (n=14 286) (względne ryzyko iwabradyna/placebo 1,11, p=0,110).²³

Przewlekła niewydolność serca

Badanie SHIFT było dużym, wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u 6 505 dorosłych pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca (≥ 4 tygodnie) klasy II-IV wg NYHA, ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF ≤ 35%) oraz częstością akcji serca w spoczynku ≥ 70 uderzeń na minutę.²⁴

Pacjenci w tym badaniu otrzymywali standardowe leczenie, w tym:

• beta-adrenolityki (89%)
• inhibitory ACE i/lub antagonistów angiotensyny II (91%)
• leki moczopędne (83%)
• antagonistów aldosteronu (60%)

²⁵

W grupie otrzymującej iwabradynę 67% pacjentów było leczonych dawką 7,5 mg dwa razy na dobę. Średni czas obserwacji w badaniu wynosił 22,9 miesiąca. Leczenie iwabradyną wiązało się ze średnim zmniejszeniem częstości akcji serca o 15 uderzeń na minutę, w przypadku wartości początkowej wynoszącej 80 uderzeń na minutę. Różnica w częstości akcji serca między grupą iwabradyny a grupą placebo wynosiła 10,8 uderzeń na minutę po 28 dniach, 9,1 uderzeń na minutę po 12 miesiącach i 8,3 uderzeń na minutę po 24 miesiącach.²⁶

Badanie SHIFT wykazało klinicznie i statystycznie znaczące zmniejszenie ryzyka względnego o 18% w zakresie pierwotnego złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizację z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] – p<0,0001). Efekt ten pojawił się już w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wynosiło 4,2%.²⁷

Na pierwotny punkt końcowy wpływały głównie komponenty związane z niewydolnością serca:

• hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 4,7%)
• zgony z powodu niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,1%)

²⁸

²⁹

Zmniejszenie ryzyka w zakresie pierwotnego punktu końcowego obserwowano konsekwentnie, niezależnie od:

• płci
• stopnia niewydolności według NYHA
• etiologii niedokrwiennej lub nie-niedokrwiennej niewydolności serca
• występowania cukrzycy lub nadciśnienia w wywiadzie

³⁰

Szczególnie interesujące wyniki uzyskano w podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥ 75 uderzeń na minutę (n=4 150). W tej podgrupie obserwowano większą redukcję pierwotnego złożonego punktu końcowego o 24% (współczynnik ryzyka: 0,76, 95% CI [0,68; 0,85] – p<0,0001) oraz innych wtórnych punktów końcowych, w tym zgonu z wszystkich przyczyn (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,72; 0,96] – p=0,0109) i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,71; 0,97] – p=0,0166).³¹

Profil bezpieczeństwa iwabradyny w tej podgrupie pacjentów był zgodny z profilem dla populacji ogólnej.³²

Znaczący wpływ na pierwotny złożony punkt końcowy obserwowano również w całej grupie pacjentów otrzymujących beta-adrenolityk (współczynnik ryzyka: 0,85, 95% CI [0,76; 0,94]). Jednak w podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥ 75 uderzeń na minutę, otrzymujących zalecaną docelową dawkę beta-adrenolityku, nie zaobserwowano statystycznie istotnej korzyści odnośnie pierwotnego złożonego punktu końcowego (współczynnik ryzyka: 0,97, 95% CI [0,74; 1,28]) ani innych wtórnych punktów końcowych, w tym hospitalizacji z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,79, 95% CI [0,56; 1,10]) lub zgonu z powodu niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,69, 95% CI [0,31; 1,53]).³³

W badaniu SHIFT zaobserwowano również znaczącą poprawę w zakresie klasy niewydolności według NYHA. U 887 (28%) pacjentów otrzymujących iwabradynę stopień niewydolności uległ poprawie, w porównaniu do 776 (24%) pacjentów otrzymujących placebo (p=0,001).³⁴

Bezpieczeństwo okulistyczne iwabradyny

W kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu z udziałem 97 pacjentów przeprowadzono szczegółowe badania oftalmologiczne w celu oceny wpływu długotrwałego (3-letniego) leczenia iwabradyną na czynność siatkówki. Badania te obejmowały:

• elektroretinogram
• statyczną i kinetyczną ocenę pola widzenia
• widzenie barwne
• ostrość widzenia

³⁵

Wyniki badania nie wykazały jakiejkolwiek retinotoksyczności u pacjentów leczonych iwabradyną z powodu przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej.³⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie u 116 pacjentów pediatrycznych z przewlekłą niewydolnością serca oraz kardiomiopatią rozstrzeniową, otrzymujących optymalną terapię dodatkową. Badanie objęło następujące grupy wiekowe:

• 17 pacjentów w wieku 6-12 miesięcy
• 36 pacjentów w wieku 1-3 lata
• 63 pacjentów w wieku 3-18 lat

Spośród tych pacjentów 74 otrzymało iwabradynę (w stosunku 2:1 wobec placebo).³⁷

Dawki początkowe iwabradyny dostosowano do wieku i masy ciała pacjentów:

• 0,02 mg/kg mc. dwa razy na dobę dla pacjentów w wieku 6-12 miesięcy
• 0,05 mg/kg mc. dwa razy na dobę dla pacjentów w wieku 1-3 lata i w wieku 3-18 lat z masą ciała < 40 kg
• 2,5 mg dwa razy na dobę dla pacjentów w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥ 40 kg

³⁸

Dawki te były następnie dostosowywane do odpowiedzi terapeutycznej, z maksymalnymi dozwolonymi dawkami:

• 0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę dla pacjentów w wieku 6-12 miesięcy
• 0,3 mg/kg mc. dwa razy na dobę dla pacjentów w wieku 1-3 lata i w wieku 3-18 lat z masą ciała < 40 kg
• 15 mg dwa razy na dobę dla pacjentów w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥ 40 kg

³⁹

W badaniu tym iwabradynę podawano w postaci roztworu doustnego lub tabletki dwa razy na dobę. W otwartym, randomizowanym badaniu krzyżowym z dwoma okresami oceny przeprowadzonym u 24 zdrowych ochotników nie wykazano różnic farmakokinetycznych między tymi dwiema postaciami leku.⁴⁰

Zmniejszenie częstości akcji serca o 20% bez bradykardii osiągnięto u 69,9% pacjentów w grupie iwabradyny w porównaniu z 12,2% w grupie placebo w okresie dostosowywania dawki (2-8 tygodni), co daje iloraz szans wynoszący 17,24 (95% CI [5,91; 50,30]).⁴¹

Średnie dawki iwabradyny pozwalające na osiągnięcie 20% redukcji częstości akcji serca wynosiły:

• 0,13 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie pacjentów w wieku 1-3 lata
• 0,10 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie pacjentów w wieku 3-18 lat z masą ciała < 40 kg
• 4,1 ± 2,2 mg dwa razy na dobę w podgrupie pacjentów w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥ 40 kg

⁴²

Po 12 miesiącach leczenia średnia frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) zwiększyła się z 31,8% do 45,3% w grupie iwabradyny, w porównaniu do wzrostu z 35,4% do 42,3% w grupie placebo. Poprawę w zakresie klasy NYHA obserwowano u 37,7% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 25% pacjentów w grupie placebo. Jednakże różnice te nie osiągnęły istotności statystycznej.⁴³

Profil bezpieczeństwa iwabradyny u dzieci w okresie rocznej obserwacji był zbliżony do profilu opisanego u dorosłych pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca.⁴⁴

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań oceniających:

• długotrwały wpływ iwabradyny na wzrost, okres dojrzewania i rozwój ogólny u dzieci
• długookresową skuteczność terapii iwabradyną w okresie dzieciństwa w zakresie zmniejszenia chorobowości i śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego

⁴⁵

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego iwabradynę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dusznicy bolesnej. Podobnie uchylono obowiązek dołączania wyników badań u dzieci w wieku od 0 do mniej niż 6 miesięcy w leczeniu dusznicy bolesnej.⁴⁶