Interakcje leku
Inventum 25 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Syldenafil, jako substancja aktywna produktu Inventum, wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami oraz substancjami, które mogą znacząco wpływać na jego działanie terapeutyczne oraz bezpieczeństwo stosowania. Kluczowe znaczenie dla występowania interakcji ma fakt, że syldenafil jest metabolizowany głównie przez układ enzymatyczny cytochromu P450, w szczególności przez jego izoenzym 3A4 oraz w mniejszym stopniu przez izoenzym 2C9.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na działanie syldenafilu

Inhibitory CYP3A4

Inhibitory izoenzymu CYP3A4 mogą istotnie zmniejszać klirens syldenafilu, prowadząc do zwiększenia jego stężenia w organizmie. Badania kliniczne wykazały, że u pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie niższej dawki początkowej syldenafilu wynoszącej 25 mg.²

Szczególnie silne interakcje obserwuje się podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami proteazy HIV:

• Rytonawir (inhibitor proteazy HIV) – podczas jednoczesnego stosowania z syldenafilem w pojedynczej dawce 100 mg, powodował zwiększenie Cmax syldenafilu o 300% (4-krotny wzrost) i wzrost AUC o 1000% (11-krotne zwiększenie). Ze względu na siłę tej interakcji nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu i rytonawiru. Jeśli konieczne jest ich łączne stosowanie, maksymalna dawka syldenafilu nie powinna przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.³
• Sakwinawir (inhibitor proteazy HIV) – jednoczesne zastosowanie z syldenafilem (100 mg) powodowało zwiększenie Cmax syldenafilu o 140% i wzrost AUC syldenafilu o 210%.⁴

Inne istotne inhibitory CYP3A4 i ich wpływ na farmakokinetykę syldenafilu:

• Erytromycyna (umiarkowany inhibitor CYP3A4) – podanie jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu jednocześnie z erytromycyną (500 mg 2 razy na dobę przez 5 dni) powodowało zwiększenie AUC syldenafilu o 182%.⁵
• Azytromycyna – nie wykazano wpływu azytromycyny (500 mg dziennie przez 3 dni) na parametry farmakokinetyczne syldenafilu (AUC, Cmax, tmax, stałą eliminacji i okres półtrwania) oraz jego głównego metabolitu.⁶
• Cymetydyna (800 mg) – zastosowanie cymetydyny u zdrowych ochotników jednocześnie z syldenafilem (50 mg) powodowało zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy o 56%.⁷
• Sok grejpfrutowy – jako słaby inhibitor CYP3A4 w ścianie jelit, może powodować niewielkie zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy.⁸
• Ketokonazol i itrakonazol – są silnymi inhibitorami CYP3A4 i można spodziewać się, że ich zastosowanie mogłoby wywierać silniejszy wpływ na farmakokinetykę syldenafilu niż inne inhibitory tego izoenzymu.⁹

Induktory CYP3A4

Induktory izoenzymu CYP3A4 mogą zwiększać klirens syldenafilu, prowadząc do zmniejszenia jego stężenia w surowicy i potencjalnie osłabiając efekt terapeutyczny:

• Bozentan (induktor CYP3A4, CYP2C9 i prawdopodobnie CYP2C19) – równoczesne podawanie bozentanu (125 mg dwa razy na dobę) z syldenafilem w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę) powodowało zmniejszenie wartości AUC syldenafilu o 62,6% i Cmax syldenafilu o 55,4%.¹⁰
• Ryfampicyna i inne silne induktory CYP3A4 – równoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4, takich jak ryfampicyna, może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia syldenafilu w osoczu.¹¹

Inne istotne interakcje

Badania kliniczne i farmakokinetyczne wykazały również:

• Jednorazowe dawki leków zobojętniających kwas solny (wodorotlenek magnezu, wodorotlenek glinu) nie wpływały na dostępność biologiczną syldenafilu.¹²
• Nikorandyl, będący połączeniem aktywatora kanału potasowego i azotanu, może powodować poważne interakcje z syldenafilem ze względu na zawartość azotanu.¹³

Analizy populacyjne danych farmakokinetycznych nie wykazały wpływu na farmakokinetykę syldenafilu podczas jednoczesnego stosowania następujących grup leków: inhibitorów CYP2C9 (tolbutamid, warfaryna, fenytoina), inhibitorów CYP2D6 (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne), tiazydowych leków moczopędnych, diuretyków pętlowych i oszczędzających potas, inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów kanału wapniowego, leków beta-adrenolitycznych.¹⁴

Wpływ syldenafilu na inne produkty lecznicze

Syldenafil jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 > 150 μM). Biorąc pod uwagę, że największe stężenia syldenafilu w surowicy po zastosowaniu zalecanych dawek wynoszą około 1 μM, jest mało prawdopodobne, by produkt leczniczy wpływał na klirens substratów tych izoenzymów.¹⁵

Najważniejsze interakcje wynikające z wpływu syldenafilu na inne leki to:

• Azotany i leki uwalniające tlenek azotu – syldenafil nasila hipotensyjne działanie azotanów, dlatego jednoczesne stosowanie syldenafilu i leków uwalniających tlenek azotu lub azotanów w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane.¹⁶
• Riocyguat – jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym syldenafilu, jest przeciwwskazane ze względu na nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi.¹⁷
• Leki α-adrenolityczne – jednoczesne podawanie syldenafilu pacjentom przyjmującym leki α-adrenolityczne może prowadzić do objawowego niedociśnienia u nielicznych, podatnych chorych. Najczęściej występuje to w ciągu 4 godzin od podania syldenafilu. W badaniach z doksazosyną (4 mg i 8 mg) i syldenafilem (25 mg, 50 mg i 100 mg) zaobserwowano średnie dodatkowe obniżenie wartości ciśnienia krwi w pozycji leżącej wynoszące 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg i 8/4 mm Hg, a w pozycji stojącej odpowiednio 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg i 4/5 mm Hg.¹⁸
• Amlodypina – u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, podczas jednoczesnego stosowania syldenafilu (100 mg) i amlodypiny stwierdzono dodatkowe obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego krwi, mierzonego w pozycji leżącej, o 8 mm Hg oraz ciśnienia rozkurczowego o 7 mm Hg.¹⁹
• Bozentan – u zdrowych ochotników płci męskiej syldenafil w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę) powodował zwiększenie wartości AUC bozentanu o 49,8% oraz Cmax bozentanu o 42% (125 mg dwa razy na dobę).²⁰
• Sakubitryl z walsartanem – przyjęcie pojedynczej dawki syldenafilu w stanie stabilnego wysycenia sakubitrylem z walsartanem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym było związane z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi niż w przypadku podawania sakubitrylu z walsartanem w monoterapii.²¹

Brak jest wykazanych istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania syldenafilu (50 mg) z:

• Tolbutamidem (250 mg) i warfaryną (40 mg) – metabolizowanymi przez CYP2C9²²
• Kwasem acetylosalicylowym (150 mg) – syldenafil nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia²³

Interakcje z lekami przeciwnadciśnieniowymi

Nie stwierdzono różnic w występowaniu objawów niepożądanych u pacjentów przyjmujących syldenafil jednocześnie z następującymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (w porównaniu do stosujących placebo):

• lekami moczopędnymi
• lekami beta-adrenolitycznymi
• inhibitorami konwertazy angiotensyny
• antagonistami angiotensyny II
• produktami przeciwnadciśnieniowymi (działającymi rozszerzająco na naczynia i ośrodkowo)
• lekami blokującymi neurony adrenergiczne
• antagonistami kanału wapniowego
• lekami blokującymi receptory α-adrenergiczne²⁴

Interakcje leku z alkoholem

Syldenafil (50 mg) nie nasilał obniżającego ciśnienie krwi działania alkoholu u zdrowych ochotników, u których przeciętne największe stężenie alkoholu we krwi wynosiło 80 mg/dl.²⁵ Badania nie wykazały istotnych interakcji farmakodynamicznych pomiędzy syldenafilem a alkoholem w kontrolowanych warunkach badawczych.

Jednakże, należy pamiętać, że obie substancje mogą indywidualnie wpływać na układ sercowo-naczyniowy. Alkohol etylowy jest środkiem rozszerzającym naczynia krwionośne i może potencjalnie nasilać działanie hipotensyjne syldenafilu u niektórych pacjentów, szczególnie tych z chorobami układu krążenia lub przyjmujących inne leki obniżające ciśnienie krwi.

Dodatkowo, spożywanie alkoholu może negatywnie wpływać na sprawność seksualną, co może osłabiać efekt terapeutyczny syldenafilu. Jednoczesne spożywanie dużych ilości alkoholu może również zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie związanych z układem sercowo-naczyniowym.

Dlatego, mimo braku udokumentowanych istotnych interakcji, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania syldenafilu i alkoholu, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem, chorobą niedokrwienną serca lub innymi schorzeniami układu sercowo-naczyniowego.

Tabela interakcji leku z innymi produktami leczniczymi