Właściwości farmakodynamiczne – mechanizm działania

Syldenafil należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych, stosowanych w leczeniu zaburzeń erekcji (kod ATC: G04B E03). Jest to substancja przeznaczona do stosowania doustnego, która przywraca zaburzony mechanizm erekcji poprzez zwiększenie dopływu krwi do prącia w odpowiedzi na pobudzenie seksualne.¹

Proces fizjologiczny odpowiedzialny za erekcję prącia polega na uwalnianiu tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego. Uwolniony tlenek azotu aktywuje enzym cyklazę guanylową, co prowadzi do zwiększenia stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Zwiększony poziom cGMP powoduje rozkurcz mięśni gładkich w ciałach jamistych, umożliwiając napływ krwi i wywołując erekcję.²

Syldenafil działa jako silny i selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) – enzymu odpowiedzialnego za rozkład cGMP w ciałach jamistych. Mechanizm działania syldenafilu opiera się na zahamowaniu aktywności PDE5, co prowadzi do wzrostu stężenia cGMP w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego. Należy podkreślić, że syldenafil nie wywołuje bezpośredniego działania zwiotczającego na izolowane ludzkie ciała jamiste, natomiast znacząco nasila rozkurczający wpływ tlenku azotu na tę tkankę. Co istotne, pobudzenie seksualne jest niezbędne do wywołania zamierzonego działania farmakologicznego syldenafilu.³

Selektywność syldenafilu wobec fosfodiesteraz

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność syldenafilu wobec izoenzymu PDE5, który jest kluczowy w mechanizmie erekcji. Selektywność ta ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż minimalizuje działania niepożądane związane z hamowaniem innych izoenzymów fosfodiesteraz. Syldenafil wykazuje:⁴

• 10-krotnie większą selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE6 (izoenzym uczestniczący w przekazywaniu bodźców świetlnych przez siatkówkę oka)⁵
• 80-krotnie większą selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE1⁶
• ponad 700-krotnie większą selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11⁷
• szczególnie wysoką, ponad 4000-krotnie większą selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE3 – izoenzymu specyficznego dla cAMP, wpływającego na kurczliwość mięśnia sercowego⁸

Parametry farmakodynamiczne

Czas do wystąpienia działania i czas trwania efektu

Aby ocenić przedział czasowy, w jakim syldenafil wywołuje erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne, przeprowadzono badania kliniczne z wykorzystaniem pletyzmografii penisa (RigiScan). Wykazano, że:⁹

• mediana czasu potrzebnego do osiągnięcia erekcji o sztywności 60% (wystarczającej do odbycia stosunku płciowego) u pacjentów będących na czczo wynosiła 25 minut (zakres od 12 do 37 minut)¹⁰
• syldenafil był zdolny wywoływać erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne nawet po 4-5 godzinach od podania¹¹

Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi

Syldenafil powoduje niewielkie i przejściowe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, które w większości przypadków nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Efekt ten wiąże się z rozszerzającym naczynia krwionośne działaniem syldenafilu, prawdopodobnie wynikającym ze wzrostu stężenia cGMP w mięśniówce naczyń.¹²

W badaniach klinicznych wykazano, że po zastosowaniu pojedynczej doustnej dawki 100 mg syldenafilu:¹³

• średnie maksymalne obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (mierzonego w pozycji leżącej) wynosiło 8,4 mm Hg
• odpowiadająca temu zmiana ciśnienia rozkurczowego (w pozycji leżącej) wynosiła 5,5 mm Hg
• jednorazowe dawki syldenafilu do 100 mg nie powodowały u zdrowych ochotników klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG¹⁴

Wpływ u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca

W badaniu wpływu na hemodynamikę pojedynczej doustnej dawki syldenafilu 100 mg podanej 14 pacjentom z ciężką chorobą niedokrwienną serca (CAD) (>70% zwężenia co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) zaobserwowano:^{70% zwężenia, co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) średnie ciśnienia skurczowe i rozkurczowe w spoczynku obniżały się odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do wartości wyjściowych.”>15}

• obniżenie średniego ciśnienia skurczowego w spoczynku o 7% w porównaniu do wartości wyjściowych
• obniżenie średniego ciśnienia rozkurczowego w spoczynku o 6% w porównaniu do wartości wyjściowych
• obniżenie średniego ciśnienia skurczowego w tętnicy płucnej o 9%¹⁶

Co istotne, syldenafil nie wpływał na pojemność minutową serca i nie pogarszał przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe.¹⁷

W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu wysiłkowym u 144 pacjentów z zaburzeniami erekcji i stabilną dławicą piersiową, którzy stale przyjmowali leki przeciwdławicowe (z wyjątkiem azotanów), nie wykazano istotnych klinicznie różnic w zakresie czasu wystąpienia objawów dławicy piersiowej pomiędzy pacjentami przyjmującymi syldenafil i placebo.¹⁸

Wpływ na percepcję wzrokową

U niektórych osób godzinę po zastosowaniu dawki 100 mg syldenafilu, za pomocą testu rozróżniania barw Farnsworth-Munsell’a 100, stwierdzono niewielkie, przejściowe utrudnienie rozróżniania kolorów (niebieskiego i zielonego). Zaburzenia te ustępowały całkowicie w ciągu 2 godzin od przyjęcia leku.¹⁹

Postuluje się, że mechanizm odpowiedzialny za zaburzenia rozróżniania kolorów jest związany z hamowaniem aktywności izoenzymu PDE6, który uczestniczy w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce. Co ważne, syldenafil nie wpływa na ostrość ani kontrastowość widzenia.²⁰

W małym badaniu klinicznym (9 pacjentów) kontrolowanym placebo u pacjentów z udokumentowanymi wczesnymi, związanymi z wiekiem zmianami zwyrodnieniowymi plamki, syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał istotnie na przeprowadzone testy okulistyczne, w tym: ostrość widzenia, siatkę Amslera, test rozróżniania kolorów symulujący światła uliczne, perymetr Humphreya oraz wrażliwość na światło.²¹

Wpływ na plemniki

Po podaniu jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu u zdrowych ochotników nie stwierdzono zmian w ruchliwości i morfologii plemników.²²

Skuteczność kliniczna

Badania kliniczne – populacje pacjentów

W badaniach klinicznych syldenafil zastosowano u ponad 8000 pacjentów w wieku od 19 do 87 lat. Uwzględniono różnorodne grupy pacjentów:²³

• pacjenci w podeszłym wieku (19,9%)
• pacjenci z nadciśnieniem tętniczym (30,9%)
• pacjenci z cukrzycą (20,3%)
• pacjenci z chorobą niedokrwienną serca (19,8%)
• pacjenci z hiperlipidemią (19,8%)
• pacjenci po urazach rdzenia kręgowego (0,6%)
• pacjenci z depresją (5,2%)
• pacjenci po przebytej przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (3,7%)
• pacjenci po radykalnej prostatektomii (3,3%)

Z badań klinicznych były wykluczone lub nie były wystarczająco reprezentowane następujące grupy pacjentów:²⁴

• pacjenci po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy
• pacjenci po radioterapii
• pacjenci z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby
• pacjenci z niektórymi chorobami układu sercowo-naczyniowego

Skuteczność w zależności od dawki

W badaniach, w których zastosowano stałą dawkę syldenafilu, poprawę erekcji stwierdzono u:²⁵

• 62% pacjentów dla dawki 25 mg
• 74% pacjentów dla dawki 50 mg
• 82% pacjentów dla dawki 100 mg

Dla porównania, w grupie otrzymującej placebo poprawę erekcji odnotowano u 25% pacjentów.

Skuteczność w poszczególnych grupach pacjentów

Biorąc pod uwagę wyniki wszystkich badań klinicznych, odsetek pacjentów zgłaszających poprawę po zastosowaniu syldenafilu w poszczególnych grupach wynosił:²⁶

Badania długoterminowe

W badaniach długookresowych, bezpieczeństwo i skuteczność syldenafilu utrzymywały się na niezmienioym poziomie.²⁷

Bezpieczeństwo stosowania

W kontrolowanych badaniach klinicznych częstość przerwania terapii syldenafilem była mała i podobna do obserwowanej w grupie placebo, co świadczy o dobrym profilu bezpieczeństwa leku.²⁸

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktów leczniczych zawierających syldenafil we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.²⁹