Właściwości farmakodynamiczne
Gemcitabine Accord 2 g

Właściwości farmakodynamiczne leku Gemcitabine Accord

Gemcitabine Accord należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako analogi pirymidyny i jest oznaczony kodem ATC: L01BC05. Jest to lek o działaniu cytotoksycznym, który wykazuje szerokie spektrum działania przeciwnowotworowego w różnych typach nowotworów złośliwych.¹

Mechanizm działania

Gemcytabina (dFdC) jest antymetabolitem pirymidyny, który podlega wewnątrzkomórkowej transformacji przez kinazy nukleozydowe do aktywnych nukleozydów: difosforanu difluorodeoksycytydyny (dFdCDP) i trifosforanu difluorodeoksycytydyny (dFdCTP). Właściwości cytotoksyczne gemcytabiny wynikają z podwójnego mechanizmu hamowania syntezy DNA przez dFdCDP i dFdCTP.²

Difosforan (dFdCDP) hamuje aktywność reduktazy nukleotydowej, która jest jedynym katalizatorem reakcji prowadzących do powstawania trifosforanów deoksynukleozydów (dCTP), niezbędnych w syntezie DNA. Zahamowanie tego enzymu przez dFdCDP prowadzi do zmniejszenia stężenia wszystkich deoksynukleozydów, szczególnie dCTP. Natomiast trifosforan (dFdCTP) konkuruje z dCTP o wbudowywanie do nici DNA (tzw. zjawisko samowzmocnienia).³

Niewielkie ilości gemcytabiny mogą również zostać wbudowane w nić RNA. Zmniejszenie wewnątrzkomórkowego stężenia dCTP nasila wbudowywanie dFdCTP w nić DNA. Polimeraza epsilon DNA nie ma zdolności do usunięcia gemcytabiny i naprawy wydłużającej się nici DNA. Po wbudowaniu gemcytabiny do DNA, do nici dodawany jest tylko jeden dodatkowy nukleotyd, po czym dalsza synteza DNA zostaje całkowicie zahamowana (tzw. maskowane terminacji łańcucha). Po przyłączeniu do nici DNA gemcytabina inicjuje proces zaprogramowanej śmierci komórki, znany jako apoptoza.⁴

Działanie cytotoksyczne w hodowlach komórkowych

Gemcytabina wykazuje znaczącą aktywność cytotoksyczną wobec różnorodnych mysich i ludzkich linii komórek nowotworowych. Jej działanie jest swoiste dla fazy cyklu komórkowego – przede wszystkim niszczy komórki w fazie syntezy DNA (faza S) i w określonych warunkach blokuje przejście komórek z fazy G1 do fazy S. W badaniach in vitro wykazano, że cytotoksyczność gemcytabiny zależy od jej stężenia oraz czasu ekspozycji komórek na lek.⁵

Działanie przeciwnowotworowe w badaniach nieklinicznych

W badaniach na modelach zwierzęcych działanie przeciwnowotworowe gemcytabiny wykazywało silną zależność od schematu dawkowania. Codzienne podawanie gemcytabiny skutkowało wysoką śmiertelnością przy minimalnym efekcie przeciwnowotworowym. Natomiast podawanie leku co 3-4 dni w dawkach nieletalnych wykazywało znaczne działanie przeciwnowotworowe wobec wielu typów nowotworów u myszy.⁶

Dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa

Gemcytabina wykazała skuteczność kliniczną w leczeniu różnych typów nowotworów złośliwych, co zostało potwierdzone w licznych badaniach klinicznych III fazy.

Rak pęcherza moczowego

W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 405 pacjentów z rakiem z nabłonka przejściowego dróg moczowych w stopniu zaawansowanym lub z przerzutami porównano skuteczność gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną ze schematem M-VAC (metotreksat, winblastyna, adriamycyna i cisplatyna). Nie wykazano istotnych statystycznie różnic między grupami w zakresie mediany czasu przeżycia (12,8 vs 14,8 miesięcy, p=0,547), czasu bez progresji (7,4 vs 7,6 miesięcy, p=0,842) oraz odsetka odpowiedzi (49,4% vs 45,7%, p=0,512). Warto jednak podkreślić, że terapia skojarzona gemcytabiną z cisplatyną charakteryzowała się lepszym profilem toksyczności w porównaniu ze schematem M-VAC.⁷

Rak trzustki

W randomizowanym badaniu III fazy obejmującym 126 pacjentów z rakiem trzustki miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami wykazano istotnie statystycznie większy odsetek odpowiedzi na leczenie gemcytabiną w porównaniu z 5-fluorouracylem (23,8% vs 4,8%, p=0,0022). Zaobserwowano również istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 0,9 do 2,3 miesięcy (p<0,0002 w teście Log Rank) oraz istotne statystycznie zwiększenie mediany czasu przeżycia z 4,4 do 5,7 miesięcy (p<0,0024).<sup data-drug="Gemcitabine Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 126 pacjentów z rakiem trzustki miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, obserwowano istotnie większy statystycznie odsetek odpowiedzi na leczenie gemcytabiną w porównaniu z 5-fluorouracylem (odpowiednio 23,8% i 4,8%, p=0,0022), jak również istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 0,9 do 2,3 miesięcy (wartość p w teście Log Rank <0,0002) i istotne statystycznie zwiększenie mediany czasu przeżycia z 4,4 do 5,7 miesięcy (p8

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Skuteczność gemcytabiny w niedrobnokomórkowym raku płuca oceniano w dwóch kluczowych badaniach klinicznych III fazy:

1. W badaniu z udziałem 522 pacjentów z nieoperacyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, wykazano istotnie statystycznie większy odsetek odpowiedzi na leczenie skojarzone gemcytabiną z cisplatyną w porównaniu z monoterapią cisplatyną (31% vs 12%, p=0,0001). Ponadto, obserwowano istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 3,7 do 5,6 miesięcy (p<0,0012) oraz istotne statystycznie wydłużenie mediany czasu przeżycia z 7,6 do 9,1 miesięcy (p<0,004).<sup data-drug="Gemcitabine Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 522 pacjentów z nieoperacyjnym niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, obserwowano istotnie większy statystycznie odsetek odpowiedzi na leczenie skojarzone gemcytabiną z cisplatyną w porównaniu z samą cisplatyną (odpowiednio 31% i 12%, p=0,0001), jak również istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 3,7 do 5,6 miesięcy (p<0,0012) i istotne statystycznie zwiększenie mediany czasu przeżycia z 7,6 do 9,1 miesięcy (p9
2. W drugim badaniu randomizowanym z udziałem 135 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stopniu IIIB lub IV stwierdzono istotnie statystycznie większy odsetek odpowiedzi na leczenie skojarzone gemcytabiną z cisplatyną w porównaniu ze skojarzonym leczeniem cisplatyną z etopozydem (40,6% vs 21,2%, p=0,025) oraz istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 4,3 do 6,9 miesięcy (p<0,014). Tolerancja leczenia była podobna w obu porównywanych grupach.<sup data-drug="Gemcitabine Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W innym randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 135 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stopniu IIIB lub IV obserwowano istotnie większy statystycznie odsetek odpowiedzi na leczenie skojarzone gemcytabiną z cisplatyną w porównaniu ze skojarzonym leczeniem cisplatyną z etopozydem (odpowiednio 40,6% i 21,2%, p=0,025), istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 4,3 do 6,9 miesięcy (p10

Rak jajnika

W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 356 pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika w stopniu zaawansowanym, z nawrotem po co najmniej 6-miesięcznym okresie od zakończenia chemioterapii opartej na związkach platyny, pacjentki przydzielono losowo do grupy leczonej gemcytabiną w skojarzeniu z karboplatyną lub do grupy otrzymującej karboplatynę w monoterapii. W przypadku leczenia skojarzonego gemcytabiną z karboplatyną w porównaniu z monoterapią karboplatyną obserwowano istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 5,8 do 8,6 miesięcy (p<0,0038), różnicę w odsetku odpowiedzi (47,2% vs 30,9%, p=0,0016) oraz w medianie czasu przeżycia (18 vs 17,3 miesięcy, p=0,73), co dawało przewagę grupie leczonej gemcytabiną w skojarzeniu z karboplatyną.<sup data-drug="Gemcitabine Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W randomizowanym badaniu III fazy 356 pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika w stopniu zaawansowanym, z nawrotem po co najmniej 6-miesięcznym okresie od zakończeniu chemioterapii opartej na związkach platyny, zostało losowo przydzielonych do grupy leczonej gemcytabiną w skojarzeniu z karboplatyną lub do grupy otrzymującej karboplatynę w monoterapii. W przypadku leczenia skojarzonego gemcytabiną z karboplatyną w porównaniu z samą karboplatyną obserwowano istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 5,8 do 8,6 miesięcy (p11

Rak piersi

W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 529 pacjentów z nawrotem miejscowym raka piersi niekwalifikującym się do leczenia operacyjnego lub z przerzutami, po niepowodzeniu chemioterapii, oceniano skuteczność gemcytabiny w skojarzeniu z paklitakselem w porównaniu do monoterapii paklitakselem. Wykazano istotne statystycznie wydłużenie czasu do progresji z 3,98 do 6,14 miesięcy (p<0,0002) w grupie otrzymującej terapię skojarzoną. Po 377 przypadkach śmiertelnych, całkowity czas przeżycia wynosił 18,6 miesięcy vs 15,8 miesięcy (p=0,0489, HR 0,82) u pacjentów leczonych gemcytabiną w skojarzeniu z paklitakselem w porównaniu do monoterapii paklitakselem. Całkowity odsetek odpowiedzi wynosił odpowiednio 41,4% vs 26,2% (p=0,0002), co świadczy o wyraźnej przewadze terapii skojarzonej.<sup data-drug="Gemcitabine Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 529 pacjentów z nawrotem miejscowym raka piersi niekwalifikującym się do leczenia operacyjnego lub z przerzutami, po niepowodzeniu chemioterapii, gemcytabina w skojarzeniu z paklitakselem w porównaniu do monoterapii paklitakselem wykazała istotne statystycznie wydłużenie czasu do progresji z 3,98 do 6,14 miesięcy (p12

Podsumowanie danych o skuteczności klinicznej