Właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny

Właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny zostały dokładnie zbadane w 7 badaniach klinicznych, obejmujących łącznie 353 pacjentów (121 kobiet i 232 mężczyzn) w wieku od 29 do 79 lat. Grupa badana składała się w około 45% z pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca oraz w 35% z pacjentów z rakiem trzustki. Badania obejmowały podawanie dawek w zakresie od 500 do 2592 mg/m² powierzchni ciała we wlewach trwających od 0,4 do 1,2 godziny.¹

Stężenie w osoczu

Maksymalne stężenie gemcytabiny w osoczu, mierzone w ciągu 5 minut po zakończeniu wlewu, wynosiło od 3,2 μg/mL do 45,50 μg/mL. Przy standardowej dawce 1000 mg/m² powierzchni ciała podawanej w 30-minutowym wlewie, stężenie związku macierzystego w osoczu utrzymuje się powyżej 5 μg/mL przez około 30 minut po zakończeniu wlewu, a następnie przez kolejną godzinę pozostaje powyżej 0,4 μg/mL.²

Dystrybucja

Objętość dystrybucji środkowego przedziału wykazuje zależność od płci, wynosząc 12,4 L/m² powierzchni ciała u kobiet i 17,5 L/m² powierzchni ciała u mężczyzn przy zmienności osobniczej 91,9%. Objętość dystrybucji przedziału obwodowego wynosi 47,4 L/m² powierzchni ciała i nie wykazuje zależności od płci. Wiązanie leku z białkami osocza jest nieistotne z klinicznego punktu widzenia.³

Okres półtrwania

Okres półtrwania gemcytabiny wynosi od 42 do 94 minut i wykazuje zależność od wieku oraz płci pacjenta. Przy zalecanym schemacie dawkowania lek powinien zostać wyeliminowany z organizmu w ciągu 5-11 godzin od rozpoczęcia infuzji. Ważną cechą farmakokinetyczną jest brak kumulacji gemcytabiny w organizmie przy podawaniu raz w tygodniu.⁴

Biotransformacja

Gemcytabina ulega szybkiej biotransformacji przy udziale deaminazy cytydyny, obecnej w wątrobie, nerkach, krwi oraz innych tkankach. W wyniku metabolizmu wewnątrzkomórkowego powstają aktywne metabolity: mono-, di- i trifosforan gemcytabiny (dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP). Szczególne znaczenie mają di- i trifosforan, uznawane za metabolity biologicznie czynne. Warto podkreślić, że metabolitów wewnątrzkomórkowych nie wykrywa się w osoczu ani w moczu. Głównym metabolitem wykrywanym w osoczu i moczu jest 2′-deoksy-2′,2′-difluorourydyna (dFdU), który nie wykazuje aktywności biologicznej.⁵

Eliminacja

Klirens układowy gemcytabiny wykazuje znaczne zróżnicowanie, mieszcząc się w zakresie od 29,2 L/h/m² do 92,2 L/h/m² powierzchni ciała, przy zmienności osobniczej 52,2%. Istotnym czynnikiem wpływającym na klirens jest płeć – u kobiet wartość ta jest około 25% niższa niż u mężczyzn. Ponadto zaobserwowano tendencję do zmniejszania się klirensu wraz z wiekiem u obu płci. Mimo tych różnic, nie ma konieczności dostosowywania dawki gemcytabiny na podstawie płci czy wieku przy standardowej dawce 1000 mg/m² podawanej w 30-minutowym wlewie dożylnym.⁶

W odniesieniu do wydalania z moczem, mniej niż 10% gemcytabiny jest wydalane w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy mieści się w przedziale od 2 do 7 L/h/m² powierzchni ciała. W ciągu tygodnia po podaniu, od 92% do 98% podanej dawki gemcytabiny ulega wydaleniu, z czego 99% z moczem (głównie jako metabolit dFdU), a jedynie 1% z kałem.⁷

Kinetyka trifosforanu gemcytabiny (dFdCTP)

Trifosforan gemcytabiny (dFdCTP) jest metabolitem wykrywanym w komórkach polimorfonuklearnych krwi obwodowej. Stężenie tego metabolitu wewnątrz komórki wykazuje zależność proporcjonalną do dawki gemcytabiny w zakresie od 35 do 350 mg/m² powierzchni ciała przy 30-minutowym wlewie, osiągając w stanie stacjonarnym stężenia od 0,4 do 5 μg/mL. Charakterystyczną cechą jest brak wzrostu stężenia trifosforanu przy stężeniach gemcytabiny w osoczu przekraczających 5 μg/mL, co wskazuje na wysycenie wewnątrzkomórkowych zasobów tego metabolitu. Okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji trifosforanu wynosi od 0,7 do 12 godzin.⁸

Kinetyka dFdU

Dla głównego metabolitu gemcytabiny – dFdU – maksymalne stężenie w osoczu po podaniu standardowej dawki 1000 mg/m² powierzchni ciała w 30-minutowym wlewie wynosi od 28 do 52 μg/mL i jest osiągane w 3-15 minut po zakończeniu wlewu. Przy podawaniu produktu raz w tygodniu, najmniejsze stężenie dFdU w osoczu mieści się w zakresie od 0,07 do 1,12 μg/mL, bez objawów kumulacji metabolitu w organizmie. Profil stężeń dFdU w osoczu odpowiada trójfazowej krzywej eliminacji, ze średnim okresem półtrwania w fazie końcowej wynoszącym 65 godzin (zakres: 33-84 godziny).⁹

Efektywność przekształcenia gemcytabiny w dFdU jest bardzo wysoka i wynosi 91-98%. Średnia objętość dystrybucji przedziału środkowego dla dFdU wynosi 18 L/m² powierzchni ciała (zakres: 11-22 L/m²), a średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (VSS) sięga 150 L/m² powierzchni ciała (zakres: 96-228 L/m²). Metabolit dFdU charakteryzuje się dobrym przenikaniem do tkanek, średnim klirensem wynoszącym 2,5 L/h/m² powierzchni ciała (zakres: 1-4 L/h/m²) oraz całkowitym wydalaniem z moczem.¹⁰

Leczenie skojarzone

Istotnymi informacjami z klinicznego punktu widzenia są dane dotyczące interakcji farmakokinetycznych gemcytabiny z innymi cytostatykami:

• Leczenie gemcytabiną w skojarzeniu z paklitakselem nie zmienia parametrów farmakokinetycznych żadnego z tych leków.¹¹
• Jednoczesne stosowanie karboplatyny z gemcytabiną również nie wpływa na farmakokinetykę gemcytabiny.¹²

Wpływ zaburzeń czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny w zakresie 30-80 mL/min) nie wykazano istotnego wpływu na farmakokinetykę gemcytabiny, co jest ważną informacją przy kwalifikacji pacjentów do leczenia.¹³