Właściwości farmakodynamiczne
Gefitinib Genoptim 250 mg

Gefitynib jest selektywnym, małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora EGFR, wykazującym wysoką skuteczność u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) posiadających aktywujące mutacje w domenie kinazy tyrozynowej EGFR, zwłaszcza delecje w egzonie 19 oraz mutację L858R. W badaniu IPASS wykazano, że u pacjentów z mutacją EGFR gefitynib znacząco poprawia czas przeżycia wolny od progresji (PFS) do 9,5 miesiąca w porównaniu do 6,3 miesiąca przy chemioterapii (HR 0,48; 95% CI: 0,36-0,64; p<0,0001) oraz zwiększa odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR 71,2% vs 47,3%). U pacjentów bez mutacji EGFR gefitynib nie wykazuje korzyści klinicznych (PFS 1,5 vs 5,5 miesiąca; HR 2,85; p<0,0001). Oporność na gefitynib rozwija się zwykle po około roku terapii, najczęściej związana z wtórną mutacją T790M (60% przypadków), co uzasadnia stosowanie inhibitorów ukierunkowanych na tę mutację w kolejnych liniach leczenia. Diagnostyka mutacji EGFR może być prowadzona zarówno na materiale z guza, jak i na ctDNA z osocza, z czułością do 77% i swoistością bliską 100%.

Pobierz ChPL PDF Gefitinib Genoptim – Tabletki powlekane – 250 mg
  1. Właściwości farmakodynamiczne gefitynibu
    1. Mechanizm działania
    2. Aktywność farmakodynamiczna
    3. Mechanizmy oporności
    4. Diagnostyka krążącego DNA komórek nowotworowych (ctDNA)
  2. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
    1. Leczenie pierwszego rzutu
    2. Pacjenci uprzednio leczeni
    3. Badanie IFUM
    4. Status mutacji EGFR i charakterystyka kliniczna
    5. Kolejne rozdziały
Wskazania
  1. niedrobnokomórkowy rak płuca
Substancja czynna
  1. gefitynib
Kategoria leku
  1. leki przeciwnowotworowe

Właściwości farmakodynamiczne gefitynibu

Gefitynib jest wybiórczym, małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGF – Epidermal Growth Factor). Produkt leczniczy Gefitinib Genoptim należy do grupy farmakoterapeutycznej innych leków przeciwnowotworowych, inhibitorów kinazy proteinowej (kod ATC: L01EB01).1

Mechanizm działania

Naskórkowy czynnik wzrostu (EGF) i jego receptor (EGFR [HER1; ErbB1]) stanowią główne czynniki odpowiedzialne za procesy wzrostu i podziału komórek, zarówno prawidłowych, jak i nowotworowych. Aktywująca mutacja EGFR w komórce nowotworowej odgrywa kluczową rolę w stymulacji wzrostu komórek, hamowaniu apoptozy, zwiększeniu produkcji czynników angiogenezy oraz ułatwianiu procesu powstawania przerzutów.2

Gefitynib wykazuje wysoką skuteczność terapeutyczną u pacjentów z nowotworami posiadającymi aktywującą mutację domeny kinazy tyrozynowej EGFR, niezależnie od rzutu leczenia. Natomiast u pacjentów z potwierdzonym brakiem mutacji EGFR w guzie nie obserwuje się istotnego klinicznie działania terapeutycznego.3

Aktywność farmakodynamiczna

Badania kliniczne dostarczyły solidnych dowodów na wysoką wrażliwość na gefitynib w przypadku częstych mutacji aktywujących EGFR, w szczególności delecji w egzonie 19 oraz mutacji L858R. Przykładowo, w porównaniu do dwulekowej chemioterapii, współczynnik ryzyka (HR) dla czasu wolnego od progresji wyniósł 0,489 (95% CI: 0,336; 0,710) w badaniu WJTOG3405.4

Dane dotyczące odpowiedzi na gefitynib w przypadku rzadszych mutacji są bardziej ograniczone, jednak dostępne wyniki wskazują, że mutacje G719X, L861Q oraz S7681 powodują wrażliwość na leczenie gefitynibem. Z kolei mutacja punktowa T790M oraz insercje w egzonie 20 są związane z mechanizmami oporności na gefitynib.5

Mechanizmy oporności

U większości pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z mutacjami uwrażliwiającymi kinazy EGFR dochodzi do rozwoju oporności na leczenie gefitynibem. Mediana czasu do progresji choroby wynosi około 1 roku. W około 60% przypadków oporność związana jest z wtórną mutacją T790M. W takich przypadkach jako leczenie kolejnego rzutu można zastosować inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR ukierunkowane na mutację T790M.6

Poza mutacją T790M, inne potencjalne mechanizmy oporności obserwowane podczas terapii lekami blokującymi przekazywanie sygnału przez EGFR obejmują:

  • Przekazywanie sygnału alternatywnymi szlakami, m.in. poprzez amplifikację genów HER2 i MET
  • Mutacje genu PIK3CA
  • Zmianę fenotypu na drobnokomórkowy rak płuca (obserwowana w 5-10% przypadków)7

Diagnostyka krążącego DNA komórek nowotworowych (ctDNA)

W badaniu IFUM analizowano status mutacji zarówno w materiale pobranym z guza nowotworowego, jak i w próbkach ctDNA z osocza przy użyciu zestawu testowego Therascreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Z 1060 pacjentów włączonych do badania, możliwa była ocena obu rodzajów próbek u 652 osób. Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) wyniósł 77% (95% CI: 66% do 86%) u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność mutacji zarówno w guzie, jak i w ctDNA. Natomiast u pacjentów z dodatnim wynikiem wyłącznie w guzie nowotworowym ORR wyniósł 60% (95% CI: 44% do 74%).8

Tabela 1. Zestawienie wyjściowego statusu mutacji w odniesieniu do analizy próbek z guza nowotworowego oraz ctDNA u pacjentów, u których możliwa była ocena z obu próbek
Miara Definicja
Czułość Odsetek dodatnich wyników analizy ctDNA (M+) w obrębie dodatnich wyników analizy materiału z guza (M+)
Swoistość Odsetek ujemnych wyników analizy ctDNA (M-) w obrębie ujemnych wyników analizy materiału z guza (M-)

Te wyniki są spójne z zaplanowaną a priori analizą zwiadowczą, obejmującą podgrupę japońskich pacjentów włączonych do badania IPASS (Goto 2012). W tym badaniu do analizy mutacji EGFR wykorzystano ctDNA pozyskane z surowicy (nie z osocza) przy użyciu zestawu EGFR Mutation Test Kit (DxS) u 86 pacjentów. Czułość metody wyniosła 43,1%, a swoistość 100%.9

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie pierwszego rzutu

Randomizowane badanie kliniczne III fazy IPASS przeprowadzono wśród pacjentów z Azji z zaawansowanym (stadium IIIB lub IV) NDRP o utkaniu gruczołowym, którzy w przeszłości palili papierosy w niewielkiej ilości (rzucili palenie ≥ 15 lat temu i palili < 10 paczko-lat) lub nigdy nie palili.<sup data-drug="Gefitinib Genoptim" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Randomizowane badanie kliniczne III fazy, w leczeniu pierwszego rzutu, IPASS, przeprowadzono z udziałem pacjentów pochodzących z Azji z zaawansowanym (stadium IIIB lub IV) NDRP o utkaniu gruczołowym, którzy w przeszłości palili papierosy w niewielkiej ilości (rzucili palenie ≥ 15 lat temu i palili 10

Tabela 2. Ocena skuteczności gefitynibu w porównaniu do leczenia karboplatyną/paklitakselem w badaniu IPASS
Populacja N Odsetek odpowiedzi obiektywnych i przedział ufności 95% dla różnicy pomiędzy sposobami leczenia Pierwszorzędowy punkt końcowy (PFS) Czas przeżycia wolny od progresji Ogólne przeżycie
Ogólna 1217 43,0% vs 32,2% [5,3%, 16,1%] HR 0,74 [0,65, 0,85] 5,7 m vs 5,8 m p<0,0001 HR 0,90 [0,79, 1,02] 18,8 m vs 17,4 m p=0,1087
Z mutacją EGFR 261 71,2% vs 47,3% [12,0%, 34,9%] HR 0,48 [0,36, 0,64] 9,5 m vs 6,3 m p<0,0001 HR 1,00 [0,76, 1,33] 21,6 m vs 21,9 m
Bez mutacji EGFR 176 1,1% vs 23,5% [-32,5%, -13,3%] HR 2,85 [2,05, 3,98] 1,5 m vs 5,5 m p<0,0001 HR 1,18 [0,86, 1,63] 11,2 m vs 12,7 m
Mutacja EFGR nieznana 780 43,3% vs 29,2% [7,3%, 20,6%] HR 0,68 [0,58 tot 0,81] 6,6 m vs 5,8 m p<0,0001 HR 0,82 [0,70 tot 0,96] 18,9 m vs 17,2 m

Przedstawiono wartości dla gefitynibu vs karboplatyna/paklitaksel. Mediana w miesiącach „m”. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 95% dla współczynnika ryzyka. N – Liczba zrandomizowanych pacjentów, HR – Współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka < 1 oznacza, że gefitynib jest lepszy)<sup data-drug="Gefitinib Genoptim" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przedstawiono wartości dla gefitynibu vs karboplatyna/paklitaksel. Mediana w miesiącach m. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 95% dla współczynnika ryzyka. N Liczba zrandomizowanych pacjentów HR Współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka 11

Wyniki oceny jakości życia różniły się w zależności od statusu mutacji EGFR. W grupie pacjentów z mutacją EGFR, leczonych gefitynibem, u znacząco większej liczby pacjentów nastąpiła poprawa jakości życia i zmniejszenie objawów raka płuca w porównaniu do grupy leczonej karboplatyną/paklitakselem.12

Tabela 3. Wyniki badania jakości życia dla gefitynibu w porównaniu do leczenia karboksyplatyną/paklitakselem w badaniu IPASS
Populacja N Odsetek popraw w skali FACT-L QoL Odsetek popraw objawów w skali LCS
Ogólna 1151 (48,0% vs 40,8%) p=0,0148 (51,5% vs 48,5%) p=0,3037
Z mutacją EGFR 259 (70,2% vs 44,5%) p<0,0001 (75,6% vs 53,9%) p=0,0003
Bez mutacji EGFR 169 (14,6% vs 36,3%) p=0,0021 (20,2% vs 47,5%) p=0,0002

Wyniki mierzone w skali TOI (Trial Outcome Index) potwierdzały wyniki uzyskane w skali FACT-L i LCS.13

W badaniu IPASS wykazano, że u nieleczonych wcześniej pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z obecnością aktywującej mutacji kinazy tyrozynowej EGFR, zastosowanie gefitynibu przynosi większe korzyści w zakresie takich wskaźników jak PFS (czas przeżycia wolny od progresji), ORR (odsetek odpowiedzi obiektywnych), QoL (jakość życia) czy szybkość ustępowania objawów choroby, przy nieistotnej statystycznie różnicy w zakresie przeżycia całkowitego w porównaniu z karboplatyną/paklitakselem.14

Pacjenci uprzednio leczeni

Randomizowane badanie kliniczne III fazy INTEREST przeprowadzono u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami NDRP, którzy otrzymywali wcześniej leczenie związkami platyny. W ogólnej populacji nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy pomiędzy gefitynibem i docetakselem (75 mg/m²) w zakresie przeżycia całkowitego, czasu przeżycia wolnego od progresji i odsetka odpowiedzi obiektywnych.15

Tabela 4. Wyniki badania skuteczności gefitynibu w porównaniu do leczenia docetakselem w badaniu INTEREST
Populacja N Odsetek odpowiedzi obiektywnych i przedział ufności 95% dla różnicy pomiędzy sposobami leczenia Czas przeżycia wolny od progresji Pierwszorzędowy punkt końcowy Ogólne przeżycie
Ogólna 1466 9,1% vs 7,6% [-1,5%; 4,5%] HR 1,04 [0,93; 1,18] 2,2 m vs 2,7 m p=0,4658 HR 1,020 [0,905; 1,150] 7,6 m vs 8,0 m p=0,7332
Z mutacją EGFR 44 42,1% vs 21,1% [-8,2%; 46,0%] HR 0,16 [0,05; 0,49] 7,0 m vs 4,1 m p=0,0012 HR 0,83 [0,41; 1,67] 14,2 m vs 16,6 m p=0,6043
Bez mutacji EGFR 253 6,6% vs 9,8% [-10,5%; 4,4%] HR 1,24 [0,94; 1,64] 1,7 m vs 2,6 m p=0,1353 HR 1,02 [0,78; 1,33] 6,4 m vs 6,0 m p=0,9131
Azjaci 323 19,7% vs 8,7% [3,1%; 19,2%] HR 0,83 [0,64; 1,08] 2,9 m vs 2,8 m p=0,1746 HR 1,04 [0,80; 1,35] 10,4 m vs 12,2 m p=0,7711
Nie Azjaci 1143 6,2% vs 7,3% [-4,3%; 2,0%] HR 1,12 [0,98; 1,28] 2,0 m vs 2,7 m p=0,1041 HR 1,01 [0,89; 1,14] 6,9 m vs 6,9 m p=0,9259

Przedstawiono wartości dla gefitynibu vs. docetaksel. Mediana w miesiącach. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 96% dla ogólnego przeżycia, HR w ogólnej populacji, lub jeśli nie to przedział ufności 95% dla HR. Przedział ufności całkowicie poniżej zakładanego limitu non-inferiority 1,154. N – Liczba zrandomizowanych pacjentów, HR – Współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka < 1 oznacza, że gefitynib jest lepszy)<sup data-drug="Gefitinib Genoptim" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przedstawiono wartości dla gefitynibu vs. docetaksel. Mediana w miesiącach. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 96% dla ogólnego przeżycia, HR w ogólnej populacji, lub jeśli nie to przedział ufności 95% dla HR. Przedział ufności całkowicie poniżej zakładanego limitu non-inferiority 1,154. N Liczba zrandomizowanych pacjentów HR Współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka 16

Randomizowane badanie kliniczne III fazy ISEL przeprowadzono u pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy otrzymywali wcześniej 1 lub 2 kursy chemioterapii i nie tolerowali lub nie zareagowali na ostatni kurs leczenia. Porównywano gefitynib z najlepszym leczeniem objawowym w stosunku do placebo z najlepszym leczeniem objawowym. W ogólnej populacji gefitynib nie wydłużał przeżycia, jednak wyniki przeżycia różniły się w zależności od palenia tytoniu i rasy pacjentów.17

Tabela 5. Wyniki skuteczności gefitynibu versus placebo w badaniu ISEL
Populacja N Odsetek odpowiedzi obiektywnych i przedział ufności 95% dla różnicy pomiędzy sposobami leczenia Czas do niepowodzenia leczenia Pierwszorzędowy punkt końcowy Ogólne przeżycie
Ogólna 1692 8,0% vs 1,3% [4,7%; 8,8%] HR 0,82 [0,73; 0,92] 3,0 m vs 2,6 m p=0,0006 HR 0,89 [0,77; 1,02] 5,6 m vs 5,1 m p=0,0871
Obecna mutacja EGFR 26 37,5% vs 0% [-15,1%; 61,4%] HR 0,79 [0,20; 3,12] 10,8 m vs 3,8 m p=0,7382 HR NC NR vs 4,3 m
Bez mutacji EGFR 189 2,6% vs 0% [-5,6%; 7,3%] HR 1,10 [0,78; 1,56] 2,0 m vs 2,6 m p=0,5771 HR 1,16 [0,79; 1,72] 3,7 m vs 5,9 m p=0,4449
Osoby nigdy nie palące 375 18,1% vs 0% [12,3%; 24,0%] HR 0,55 [0,42; 0,72] 5,6 m vs 2,8 m p<0,0001 HR 0,67 [0,49; 0,92] 8,9 m vs 6,1 m p=0,0124
Osoby palące (kiedykolwiek) 1317 5,3% vs 1,6% [1,4%; 5,7%] HR 0,89 [0,78; 1,01] 2,7 m vs 2,6 m p=0,0707 HR 0,92 [0,79; 1,06] 5,0 m vs 4,9 m p=0,2420
Azjaci 342 12,4% vs 2,1% [4,0%; 15,8%] HR 0,69 [0,52; 0,91] 4,4 m vs 2,2 m p=0,0084 HR 0,66 [0,48; 0,91] 9,5 m vs 5,5 m p=0,0100
Nie-Azjaci 1350 6,8% vs 1,0% [3,5%; 7,9%] HR 0,86 [0,76; 0,98] 2,9 m vs 2,7 m p=0,0197 HR 0,92 [0,80; 1,07] 5,2 m vs 5,1 m p=0,2942

Przedstawiona wartości dla gefitynib versus placebo. Mediana jest podana w miesiącach. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 95% dla HR. Dla populacji ogólnej stratyfikowany test logarytmiczny rang, w innym wypadku model proporcjonalnego ryzyka Coxa. W grupie pacjentów pochodzenia azjatyckiego nie uwzględniono pacjentów pochodzących z Indii i odnoszonosię do rasy a nie do miejsca urodzenia. N – Liczba zrandomizowanych pacjentów, NC – Współczynnik ryzyka ogólnego przeżycia nieliczony z powodu zbyt małej liczby zdarzeń, NR – nie osiągnięto, HR – Współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka < 1 oznacza, że gefitynib jest lepszy)<sup data-drug="Gefitinib Genoptim" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przedstawiona wartości dla gefitynib versus placebo. Mediana jest podana w miesiącach. Liczby w nawiasach kwadratowych to przedział ufności 95% dla HR. Dla populacji ogólnej stratyfikowany test logarytmiczny rang, w innym wypadku model proporcjonalnego ryzyka Coxa. W grupie pacjentów pochodzenia azjatyckiego nie uwzględniono pacjentów pochodzących z Indii i odnoszonosię do rasy a nie do miejsca urodzenia. N Liczba zrandomizowanych pacjentów NC Współczynnik ryzyka ogólnego przeżycia nieliczony z powodu zbyt małej liczby zdarzeń NR – nie osiągnięto HR Współczynnik ryzyka (współczynnik ryzyka 18

Badanie IFUM

Badanie IFUM było nieporównawczą, jednoramienną próbą wieloośrodkową przeprowadzoną na pacjentach rasy białej (n=106) z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z aktywującą mutacją w genie dla EGFR. Celem badania było potwierdzenie, że skuteczność gefitynibu jest taka sama u pacjentów rasy białej i żółtej. Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) w ocenie badaczy wyniósł 70%, a mediana przeżycia bez progresji (PFS) 9,7 miesiąca. Wyniki te są podobne do uzyskanych w badaniu IPASS.19

Status mutacji EGFR i charakterystyka kliniczna

W analizie badań klinicznych nad gefitynibem przeprowadzonej u 786 pacjentów rasy kaukaskiej, uwzględniającej różne czynniki, niezależnymi czynnikami klinicznymi wskazującymi na obecność mutacji EGFR okazały się:

  • Brak palenia tytoniu w wywiadzie
  • Rak gruczołowy
  • Płeć żeńska

Guzy z mutacją EGFR występują częściej u pacjentów pochodzenia azjatyckiego.20

Tabela 6. Podsumowanie wieloczynnikowej analizy regresji logistycznej w celu identyfikacji niezależnych czynników klinicznych wskazujących na obecność mutacji EGFR u 786 pacjentów
Czynniki wskazujące na obecność mutacji EGFR Wartość p Szansa mutacji EGFR Wartość pozytywnie predestynująca (u 9,5% ogólnej populacji występuje mutacja EGFR (M+))
Palenie tytoniu <0,0001 6,5 razy większa u osób, które nigdy nie paliły niż u osób, które kiedykolwiek paliły u 28/70 (40%) osób nigdy nie palących M+ u 47/716 (7%) osób kiedykolwiek palących M+
Histologia <0,0001 4,4 razy większa u osób z rakiem gruczołowym u 63/396 (16%) pacjentów z rakiem gruczołowym występuje M+ u 12/390 (3%) pacjentów z rakiem niegruczołowym występuje M+
Płeć 0,0397 1,7 razy większa u kobiet niż u mężczyzn u 40/235 (17%) kobiet M+ u 35/551 (6%) mężczyzn M+

* badania kliniczne: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE21

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

  1. 10.04.2026
  2. www.leksykon.com.pl