Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Gefitinib Genoptim

Stosowanie produktu Gefitinib Genoptim w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) wymaga bezwzględnego wykonania badań w kierunku obecności mutacji EGFR w tkance nowotworowej. W przypadku gdy materiał z guza nowotworowego nie jest dostępny do badania, alternatywnym źródłem może być krążący DNA nowotworu (ctDNA) uzyskany z osocza krwi pacjenta. Prawidłowa diagnostyka statusu mutacji EGFR wymaga zastosowania wiarygodnego, czułego testu o udowodnionej przydatności klinicznej, co pozwala uniknąć wyników fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich.¹

Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP)

U 1,3% pacjentów otrzymujących gefitynib zaobserwowano wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc, której przebieg może mieć charakter nagły, a w niektórych przypadkach prowadzić do zgonu. W przypadku wystąpienia lub nasilenia u pacjenta objawów takich jak duszność, kaszel i gorączka, należy niezwłocznie przerwać leczenie gefitynibem i rozpocząć postępowanie diagnostyczne. Jeśli rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc, konieczne jest zaprzestanie podawania gefitynibu i wdrożenie odpowiedniego leczenia.²

Badanie farmakoepidemiologiczne przeprowadzone w Japonii u 3159 pacjentów z NDRP leczonych gefitynibem lub chemioterapią pozwoliło zidentyfikować następujące czynniki ryzyka wystąpienia ChŚP, niezależnie od zastosowanej terapii:

• Palenie tytoniu³
• Zły stan ogólny (PS ≥ 2) – ograniczona aktywność fizyczna pacjenta⁴
• Zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego (≤ 50%) potwierdzone w tomografii komputerowej (CT)⁵
• Krótki czas od rozpoznania NDRP (< 6 miesięcy)⁶
• Istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc⁷
• Wiek ≥ 55 lat⁸
• Współistniejąca choroba serca⁹

Zwiększone ryzyko wystąpienia ChŚP po zastosowaniu gefitynibu w porównaniu z chemioterapią obserwowano głównie w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia (skorygowany OR 3,8; 95% CI 1,9-7,7), natomiast w późniejszym okresie względne ryzyko było niższe (skorygowany OR 2,5; 95% CI 1,1-5,8).¹⁰

U pacjentów z ChŚP, leczonych gefitynibem lub chemioterapią, następujące czynniki zwiększały ryzyko zgonu:

• Palenie tytoniu¹¹
• Redukcja prawidłowego miąższu płucnego (≤ 50%) potwierdzona w tomografii komputerowej¹²
• Istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc¹³
• Wiek ≥ 65 lat¹⁴
• Znaczne obszary przyrośnięte do opłucnej (≥ 50%)¹⁵

Hepatotoksyczność i zaburzenia czynności wątroby

W trakcie leczenia gefitynibem obserwowano nieprawidłowe wyniki badań diagnostycznych oceniających czynność wątroby, w tym zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i asparaginowej oraz stężenia bilirubiny. W niektórych przypadkach obserwowano zapalenie wątroby (niezbyt często). Odnotowano pojedyncze przypadki niewydolności wątroby, które w niektórych sytuacjach prowadziły do zgonu pacjenta.¹⁶

Zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby u wszystkich pacjentów leczonych gefitynibem. Szczególnej ostrożności wymaga stosowanie leku u pacjentów ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności wątroby o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych konieczne jest rozważenie zaprzestania leczenia produktem Gefitinib Genoptim.¹⁷

Należy pamiętać, że marskość wątroby prowadzi do zwiększenia stężenia gefitynibu w osoczu, co może nasilać działania niepożądane leku.¹⁸

Interakcje z innymi lekami

Substancje zwiększające aktywność izoenzymu CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, barbiturany, ziele dziurawca – Hypericum perforatum) mogą przyspieszać metabolizm gefitynibu, prowadząc do zmniejszenia jego stężenia w osoczu i potencjalnego spadku skuteczności terapeutycznej. Z tego powodu należy unikać jednoczesnego stosowania tych substancji z gefitynibem.¹⁹

U pacjentów z wolnym metabolizmem CYP2D6, jednoczesne stosowanie silnego inhibitora izoenzymu CYP3A4 może prowadzić do wzrostu stężenia gefitynibu w osoczu. Pacjenci rozpoczynający leczenie inhibitorem CYP3A4 wymagają ścisłego monitorowania pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z gefitynibem.²⁰

U pacjentów otrzymujących jednocześnie warfarynę i gefitynib obserwowano przypadki krwawień i/lub zwiększenia wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Dlatego u pacjentów leczonych jednocześnie warfaryną i gefitynibem konieczne jest systematyczne monitorowanie wartości INR lub czasu protrombinowego (PT).²¹

Biodostępność gefitynibu może być zmniejszona przez leki podwyższające pH soku żołądkowego. Do tej grupy należą inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H2, które wywołują znaczne i długotrwałe zwiększenie pH soku żołądkowego. Podobny efekt mogą wywoływać leki zobojętniające, jeśli są podawane regularnie o tej samej porze dnia co gefitynib. Zmniejszona biodostępność gefitynibu może prowadzić do redukcji stężenia leku w osoczu i spadku jego skuteczności terapeutycznej.²²

Badania kliniczne fazy II z jednoczesnym zastosowaniem gefitynibu i winorelbiny sugerują, że gefitynib może nasilać neutropenię indukowaną przez winorelbinę.²³

Laktoza i sód

Gefitinib Genoptim zawiera laktozę (jedna tabletka zawiera 163,5 mg laktozy jednowodnej) i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.²⁴

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że jest uznawany za „wolny od sodu”.²⁵

Dodatkowe środki ostrożności

Pacjenta należy poinformować o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia ciężkiej lub utrzymującej się biegunki, nudności, wymiotów lub braku łaknienia. Objawy te mogą prowadzić do odwodnienia organizmu i wymagają wdrożenia odpowiedniego leczenia.²⁶

Jeżeli u pacjenta wystąpią nagłe objawy okulistyczne takie jak zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, niewyraźne widzenie, ból i/lub zaczerwienienie oka, lub jeśli objawy te ulegną nasileniu, należy niezwłocznie skonsultować się z okulistą. Objawy te mogą wskazywać na zapalenie rogówki.²⁷

W przypadku rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki należy wstrzymać podawanie gefitynibu. Jeśli objawy nie ustąpią lub pojawią się ponownie po wznowieniu leczenia, konieczne jest rozważenie trwałego zaprzestania stosowania gefitynibu.²⁸

W badaniu fazy I/II z zastosowaniem gefitynibu i leczenia napromienianiem u dzieci z nowo rozpoznanym glejakiem pnia mózgu lub po niecałkowitym usunięciu złośliwego glejaka nadnamiotowego, stwierdzono 4 przypadki krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) wśród 45 włączonych do badania pacjentów (w jednym przypadku zakończone zgonem). Dodatkowo obserwowano jeden przypadek krwawienia do OUN u dziecka z wyściółczakiem leczonego samym gefitynibem. Nie wykazano jednak zwiększonego ryzyka krwawienia do OUN u dorosłych pacjentów z NDRP otrzymujących gefitynib.²⁹

U pacjentów leczonych gefitynibem obserwowano perforacje przewodu pokarmowego. W większości przypadków ich wystąpienie było związane z obecnością innych czynników ryzyka, takich jak:

• Jednoczesne stosowanie steroidów lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ)³⁰
• Owrzodzenie przewodu pokarmowego w wywiadzie³¹
• Podeszły wiek³²
• Palenie tytoniu³³
• Przerzuty do jelita w miejscu perforacji³⁴