Właściwości farmakokinetyczne gefitynibu

Lek Gefitinib Genoptim w dawce 250 mg, dostępny w postaci tabletek powlekanych, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego skuteczność terapeutyczną i potencjalne działania niepożądane. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego preparatu, uwzględniającą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania.^{1}

Proces wchłaniania

Gefitynib po podaniu doustnym charakteryzuje się umiarkowanie wolnym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) osiągane jest zazwyczaj po 3 do 7 godzinach od momentu przyjęcia dawki. Średnia bezwzględna biodostępność gefitynibu u pacjentów z chorobą nowotworową wynosi 59%.^{2}

Istotne jest, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa znacząco na ekspozycję organizmu na gefitynib. Natomiast czynnikiem mogącym istotnie modyfikować wchłanianie leku jest pH soku żołądkowego. W badaniach przeprowadzonych z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że utrzymywanie pH soku żołądkowego powyżej 5 powoduje zmniejszenie ekspozycji na gefitynib o 47%. Efekt ten jest prawdopodobnie związany z zaburzoną rozpuszczalnością gefitynibu w środowisku żołądka o podwyższonym pH.^{3}

Dystrybucja w organizmie

Gefitynib charakteryzuje się bardzo szeroką dystrybucją w tkankach organizmu. Średnia objętość dystrybucji gefitynibu w stanie stacjonarnym wynosi 1400 l, co wskazuje na znaczną penetrację leku do tkanek obwodowych. W osoczu gefitynib w wysokim stopniu (około 90%) wiąże się z białkami osocza, przede wszystkim z albuminami oraz kwaśną α1-glikoproteiną.^{4}

Wyniki badań in vitro wskazują, że gefitynib jest substratem dla białka P-glikoproteiny (P-gp), które odpowiada za aktywny transport przezbłonowy wielu substancji, w tym leków. Może to mieć istotne znaczenie dla dystrybucji gefitynibu w organizmie oraz potencjalnych interakcji z innymi lekami.^{5}

Metabolizm gefitynibu

Gefitynib podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie ludzkim. Badania in vitro wykazały, że główną rolę w tlenowym metabolizmie gefitynibu odgrywają izoenzymy CYP3A4 oraz CYP2D6 cytochromu P450.^{6}

W toku procesu biotransformacji gefitynibu powstaje wiele metabolitów. Dotychczas zidentyfikowano pięć metabolitów w wydzielinach organizmu oraz osiem metabolitów w osoczu. Głównym zidentyfikowanym metabolitem jest O-desmetylogefitynib, który wykazuje 14-krotnie słabsze działanie hamujące na wzrost komórek poprzez mechanizm blokowania receptora EGFR w porównaniu do związku macierzystego. Ponadto metabolit ten nie wykazuje działania hamującego wzrost komórek guza w modelach mysich. W związku z tym przyjmuje się, że O-desmetylogefitynib nie odgrywa istotnej roli w działaniu klinicznym gefitynibu.^{7}

Badania in vitro oraz badania kliniczne wskazują, że O-desmetylogefitynib powstaje przy udziale izoenzymu CYP2D6. W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników o określonym genotypie CYP2D6 wykazano, że u osób z fenotypem wolno metabolizujących nie stwierdzono wykrywalnych stężeń O-desmetylogefitynibu. Jednocześnie zaobserwowano, że ekspozycja na gefitynib była średnio 2-krotnie większa u osób wolno metabolizujących w porównaniu z osobami szybko metabolizującymi, choć zakresy ekspozycji w obu grupach częściowo się pokrywały. Zwiększona ekspozycja na gefitynib u osób z nieaktywnym enzymem CYP2D6 może mieć istotne znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane związane z gefitynibem są zależne od dawki i ekspozycji.^{8}

Warto podkreślić, że badania in vitro wykazały, że gefitynib ma ograniczony potencjał hamujący izoenzym CYP2D6. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono działania pobudzającego enzymy ani istotnego działania hamującego (w badaniach in vitro) na inne enzymy układu cytochromu P450.^{9}

Wydalanie gefitynibu

Gefitynib jest wydalany z organizmu głównie w postaci metabolitów z kałem. Mniej niż 4% podanej dawki jest wydalane przez nerki w postaci gefitynibu i jego metabolitów.^{10}

Całkowity klirens osoczowy gefitynibu wynosi około 500 ml/min, a średni okres półtrwania (t₁/₂) u pacjentów z nowotworem wynosi 41 godzin. Długi okres półtrwania umożliwia stosowanie leku raz na dobę, co prowadzi do 2- do 8-krotnej kumulacji leku w organizmie. Stan stacjonarny jest osiągany po podaniu 7 do 10 dawek. W stanie stacjonarnym stężenie gefitynibu w osoczu jest 2 do 3 razy większe przez cały 24-godzinny okres pomiędzy kolejnymi dawkami, w porównaniu do stężenia po podaniu pojedynczej dawki.^{11}

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

W analizach uwzględniających dane farmakokinetyczne populacji pacjentów z nowotworem nie stwierdzono zależności między przewidywanym minimalnym stężeniem leku w stanie stacjonarnym a takimi czynnikami jak wiek, masa ciała, płeć, rasa czy wartość klirensu kreatyniny (powyżej 20 ml/min).^{12}

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Przeprowadzono szczegółowe badania oceniające wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę gefitynibu. W otwartym badaniu I fazy z udziałem pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby spowodowaną marskością (zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh), po podaniu pojedynczej dawki gefitynibu 250 mg obserwowano zwiększenie ekspozycji na lek we wszystkich grupach w porównaniu z osobami zdrowymi. Szczególnie istotne było 3,1-krotne zwiększenie ekspozycji na gefitynib u osób z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby. Należy zaznaczyć, że u żadnego z pacjentów w tym badaniu nie występował nowotwór, natomiast u wszystkich stwierdzano marskość wątroby, a u niektórych również zapalenie wątroby.^{13}

Zwiększona ekspozycja na gefitynib u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może mieć istotne znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane związane z gefitynibem są zależne od dawki i ekspozycji na lek.^{14}

W innym badaniu oceniano farmakokinetykę gefitynibu u 41 pacjentów z litymi guzami nowotworowymi, którzy mieli prawidłową czynność wątroby albo umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby z powodu przerzutów do wątroby. Zaburzenia czynności wątroby klasyfikowano zgodnie z kryteriami Common Toxicity Criteria, w oparciu o wyjściowe wartości AspAT, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny. W przypadku pacjentów z prawidłową czynnością wątroby oraz z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którzy otrzymywali gefitynib w dawce 250 mg na dobę, takie parametry jak czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego, całkowity klirens osoczowy (Cmaxss) oraz ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym (AUC24ss) były porównywalne. Dane uzyskane od 4 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby z powodu przerzutów sugerowały, że ekspozycja na gefitynib w stanie stacjonarnym u tych pacjentów była zbliżona do ekspozycji u osób z prawidłową czynnością wątroby.^{15}