Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Gefitinib Genoptim 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania gefitynibu

Badania przedkliniczne gefitynibu dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa tego leku, które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej. Obserwacje te obejmują zmiany patologiczne w różnych tkankach i narządach, wpływ na rozrodczość, potencjał genotoksyczny i kancerogenny oraz możliwe działanie fototoksyczne.¹

Działania niepożądane obserwowane w modelach zwierzęcych

W badaniach na zwierzętach, przy ekspozycji porównywalnej do stosowanej klinicznie, zaobserwowano działania niepożądane, które nie występowały w badaniach klinicznych u ludzi. Do istotnych obserwacji należą:²

• Zmiany w obrębie rogówki – zanik nabłonka rogówki oraz ścieńczenie rogówki³
• Zmiany nerkowe – martwica brodawek nerkowych⁴
• Zmiany wątrobowe – martwica komórek wątroby oraz nacieki eozynofilowe makrofagów w zatokach wątrobowych⁵

Wpływ na funkcję elektryczną serca

Badania in vitro wykazały, że gefitynib może potencjalnie hamować proces repolaryzacji mięśnia sercowego (np. odcinek QT). Jest to istotna obserwacja z perspektywy bezpieczeństwa kardiologicznego. Należy jednak podkreślić, że dotychczasowe doświadczenie kliniczne nie wykazało związku przyczynowego między wydłużeniem odstępu QT a stosowaniem gefitynibu.⁶

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Badania na modelach zwierzęcych dostarczyły następujących informacji dotyczących wpływu gefitynibu na rozrodczość:⁷

• Płodność – u szczurów otrzymujących dawkę 20 mg/kg mc. na dobę obserwowano zmniejszenie płodności samic⁸
• Rozwój prenatalny – u genetycznie modyfikowanych myszy pozbawionych ekspresji EGFR (receptor naskórkowego czynnika wzrostu) zaobserwowano zaburzenia rozwojowe związane z niedojrzałością nabłonka w wielu narządach, w tym skórze, przewodzie pokarmowym i płucach⁹
• Teratogenność:
  • Gefitynib podawany szczurom w okresie organogenezy w największej dawce (30 mg/kg mc. na dobę) nie wpływał na rozwój płodów¹⁰
  • U królików otrzymujących dawki 20 mg/kg na dobę i większe stwierdzono zmniejszoną masę ciała płodów¹¹
  • U żadnego z badanych gatunków nie obserwowano wad rozwojowych wywołanych przez podawany lek¹²
• Przeżywalność potomstwa – gefitynib stosowany u szczurów w dawce 20 mg/kg na dobę w okresie ciąży i podczas porodu zmniejszał przeżywalność nowonarodzonych szczurów¹³
• Przenikanie do mleka – po doustnym podaniu znakowanego C-14 gefitynibu karmiącym samicom szczura (14 dni po porodzie) stwierdzono, że radioaktywność w mleku była 11-19 razy większa niż we krwi, co wskazuje na znaczne przenikanie leku do mleka¹⁴

Potencjał genotoksyczny

W przeprowadzonych badaniach gefitynib nie wykazał działania genotoksycznego, co jest istotną informacją dotyczącą bezpieczeństwa stosowania leku w kontekście potencjalnego uszkodzenia materiału genetycznego.¹⁵

Potencjał kancerogenny

Długoterminowe badania kancerogenności przeprowadzone na zwierzętach dostarczyły następujących obserwacji:¹⁶

• Badanie na szczurach (2-letnie):
  • Małe, ale statystycznie znamienne zwiększenie częstości występowania gruczolaka wątroby u szczurów obu płci po zastosowaniu największej dawki (10 mg/kg mc. na dobę)¹⁷
  • Zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego węzłów krezki u samic szczura po podaniu najwyższej dawki¹⁸
• Badanie na myszach (2-letnie):
  • Niewielkie zwiększenie częstości występowania gruczolaka wątroby u samców myszy po zastosowaniu średniej dawki¹⁹
  • Zwiększenie częstości występowania gruczolaka wątroby u myszy obu płci po zastosowaniu największej dawki²⁰
  • Działanie to osiągnęło poziom istotności statystycznej w grupie samic myszy, natomiast w grupie samców nie osiągnęło znamienności statystycznej²¹

Istotne jest, że dawki niewywołujące zmian nowotworowych u szczurów i myszy były poza zakresem ekspozycji klinicznej. Znaczenie kliniczne obserwowanych działań nie jest w pełni poznane.²²

Potencjał fototoksyczny

Wyniki przeprowadzonego in vitro badania nad fototoksycznością wskazują, że gefitynib może wykazywać działanie fototoksyczne. Informacja ta jest istotna dla zaleceń dotyczących ochrony przed ekspozycją na światło słoneczne podczas stosowania leku.²³