Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych

Flutykazonu propionian, stanowiący substancję czynną produktu Flixotide Dysk, jest glikokortykosteroidem należącym do grupy farmakoterapeutycznej: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych drogą wziewną, glikokortykosteroidy (kod ATC: R 03 BA 05). Podawany drogą wziewną w zalecanych dawkach, wykazuje silne działanie przeciwzapalne w obrębie płuc, co prowadzi do zmniejszenia nasilenia objawów i częstości zaostrzeń astmy oskrzelowej. Co istotne, wykazuje mniej działań niepożądanych niż ogólnie działające kortykosteroidy. ¹

Badania kliniczne w POChP

Badanie TORCH

Badanie TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health) było trzyletnim badaniem klinicznym oceniającym wpływ różnych leków na całkowitą śmiertelność pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). W badaniu porównywano cztery schematy terapeutyczne: produkt Seretide Dysk (500 μg flutykazonu propionianu + 50 μg salmeterolu) podawany dwa razy dziennie, salmeterol 50 μg dwa razy dziennie, flutykazonu propionian 500 μg dwa razy dziennie oraz placebo. ²

Do badania włączono pacjentów z umiarkowaną i ciężką postacią POChP, u których początkowa wartość natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) przed podaniem leku wynosiła poniżej 60% wartości należnej. Badanie przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby. Podczas badania pacjenci mogli stosować rutynową terapię POChP, z wyjątkiem innych wziewnych glikokortykosteroidów, długo działających β2-mimetyków oraz przewlekle podawanych glikokortykosteroidów działających ogólnoustrojowo. ³

Po 3 latach oceniano przeżywalność wszystkich pacjentów z POChP, niezależnie od tego, czy uczestniczyli w badaniu do jego zakończenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie całkowitej śmiertelności w ciągu 3 lat stosowania produktu Seretide w porównaniu do placebo. ⁴

Wyniki śmiertelności w badaniu TORCH

W grupie leczonej produktem Seretide zaobserwowano zwiększenie przeżywalności w porównaniu do placebo w 3-letniej obserwacji, jednak różnica ta nie osiągnęła poziomu istotności statystycznej ustalonego na p<0,05. ⁵

Odsetek pacjentów, u których nastąpił zgon w ciągu 3 lat z powodu POChP, wynosił:

• 6,0% w grupie otrzymującej placebo
• 6,1% w grupie otrzymującej salmeterol
• 6,9% w grupie otrzymującej flutykazonu propionian
• 4,7% w grupie otrzymującej Seretide

⁶

Wpływ na zaostrzenia POChP

Stosowanie produktu Seretide istotnie zmniejszało liczbę umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń występujących w ciągu roku w porównaniu do wszystkich pozostałych grup. Średnia liczba zaostrzeń w poszczególnych grupach wynosiła:

• 1,13 w grupie otrzymującej placebo
• 0,97 w grupie otrzymującej salmeterol
• 0,93 w grupie otrzymującej flutykazonu propionian
• 0,85 w grupie otrzymującej Seretide

Przekłada się to na zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń o:

• 25% (95% CI: 19% do 31%; p<0,001) w porównaniu do placebo
• 12% (95% CI: 5% do 19%; p=0,002) w porównaniu do salmeterolu
• 9% (95% CI: 1% do 16%; p=0,024) w porównaniu do flutykazonu propionianu

⁷

Warto zauważyć, że również monoterapie wykazały skuteczność – salmeterol zmniejszał istotnie częstość występowania zaostrzeń o 15% (95% CI: 7% do 22%; p<0,001) w porównaniu do placebo, a flutykazonu propionian znamiennie zmniejszał częstość zaostrzeń o 18% (95% CI: 11% do 24%; p<0,001) w porównaniu do placebo. ⁸

Wpływ na jakość życia

Jakość życia oceniana na podstawie kwestionariusza Szpitala Św. Jerzego (ang. SGRQ – St George’s Respiratory Questionnaire) poprawiła się u wszystkich pacjentów stosujących aktywne leczenie w porównaniu do placebo. Średnia poprawa jakości życia w ciągu 3 lat terapii wynosiła:

• -3,1 jednostek (95% CI: -4,1 do -2,1; p<0,001) w przypadku Seretide w porównaniu do placebo
• -2,2 jednostek (p<0,001) w przypadku Seretide w porównaniu do salmeterolu
• -1,2 jednostki (p=0,017) w przypadku Seretide w porównaniu do flutykazonu propionianu

Należy podkreślić, że zmniejszenie wartości o 4 jednostki w skali SGRQ uważane jest za istotne klinicznie, co wskazuje, że obserwowane zmiany były znaczące dla pacjentów. ⁹

Bezpieczeństwo – zapalenie płuc

Oszacowane prawdopodobieństwo wystąpienia zapalenia płuc w ciągu 3 lat, zgłaszanego jako zdarzenie niepożądane, wynosiło:

• 12,3% w przypadku placebo
• 13,3% w przypadku salmeterolu
• 18,3% w przypadku flutykazonu propionianu
• 19,6% w przypadku Seretide

Hazard względny dla produktu Seretide wynosił 1,64 (95% CI: 1,33 do 2,01; p<0,001) w porównaniu do placebo. Nie stwierdzono jednak zwiększenia liczby zgonów związanych z zapaleniem płuc. Liczba zgonów w trakcie terapii, które zostały zakwalifikowane jako spowodowane przez zapalenie płuc, była następująca:

• placebo – 7 przypadków
• salmeterol – 9 przypadków
• flutykazonu propionian – 13 przypadków
• Seretide – 8 przypadków

¹⁰

Bezpieczeństwo – złamania kości

Nie stwierdzono znamiennej różnicy w prawdopodobieństwie złamania kości pomiędzy badanymi grupami:

• 5,1% w przypadku placebo
• 5,1% w przypadku salmeterolu
• 5,4% w przypadku flutykazonu propionianu
• 6,3% w przypadku Seretide

Hazard względny w przypadku produktu Seretide w porównaniu do placebo wynosił 1,22 (95% CI: 0,87 do 1,72; p=0,248). ¹¹

Krótkoterminowe badania kliniczne

Badania kliniczne kontrolowane placebo, trwające 6 i 12 miesięcy, wykazały, że regularne stosowanie produktu leczniczego Seretide 500 μg + 50 μg przynosi istotne korzyści kliniczne, w tym:

• poprawę czynności płuc
• zmniejszenie uczucia duszności
• zmniejszenie zapotrzebowania na leki stosowane do przerywania napadów duszności

¹²

Bezpieczeństwo stosowania w ciąży

Ryzyko wad wrodzonych

Przeprowadzono obserwacyjne, epidemiologiczne, retrospektywne badanie kohortowe z wykorzystaniem elektronicznej dokumentacji medycznej z Wielkiej Brytanii, którego celem była ocena ryzyka wystąpienia dużych wad wrodzonych (ang. major congenital malformations, MCMs) po ekspozycji na wziewny flutykazonu propionian (FP) lub flutykazonu propionian w skojarzeniu z salmeterolem w pierwszym trymestrze ciąży. W badaniu porównywano te leki z innymi wziewnymi kortykosteroidami (poza FP), nie stosowano natomiast porównania z placebo. ¹³

W kohorcie astmy liczącej 5362 ciąż narażonych na wziewne kortykosteroidy w pierwszym trymestrze, zidentyfikowano 131 przypadków dużych wad wrodzonych. Spośród wszystkich ciąż, 1612 (30%) było narażonych na FP (sam lub w skojarzeniu z salmeterolem), z czego u 42 zdiagnozowano duże wady wrodzone. ¹⁴

Skorygowany iloraz szans dla wystąpienia dużych wad wrodzonych zdiagnozowanych w okresie jednego roku wynosił:

• 1,1 (95% CI: 0,5 – 2,3) dla kobiet z astmą umiarkowaną narażonych na ekspozycję na FP w porównaniu do narażonych na ekspozycję na wziewne kortykosteroidy inne niż FP
• 1,2 (95% CI: 0,7 – 2,0) dla kobiet z astmą ciężką narażonych na FP w porównaniu do narażonych na ekspozycję na wziewne kortykosteroidy inne niż FP

Co istotne, nie stwierdzono różnic w ryzyku wystąpienia dużych wad wrodzonych po ekspozycji w pierwszym trymestrze ciąży na sam FP w porównaniu do ekspozycji na FP w skojarzeniu z salmeterolem. ¹⁵

Bezwzględne ryzyko wystąpienia dużych wad wrodzonych w całym zakresie ciężkości astmy wynosiło od 2,0 do 2,9 na 100 ciąż narażonych na FP. Wartości te są porównywalne z wynikami badań 15840 ciąż, w czasie których nie stosowano leczenia astmy, w bazie danych General Practice Research Database, gdzie odnotowano 2,8 przypadków dużych wad wrodzonych na 100 ciąż. ¹⁶