Właściwości farmakokinetyczne leku Flixodil Combo

Flixodil Combo, aerozol inhalacyjny zawiesinowy, zawiera dwie substancje czynne: salmeterol (w postaci salmeterolu ksynafonianu) i flutykazonu propionian. Produkt dostępny jest w trzech mocach, gdzie każda odmierzona dawka zawiera 25 mikrogramów salmeterolu oraz odpowiednio 50, 125 lub 250 mikrogramów flutykazonu propionianu. Przekłada się to na dawkę dostarczoną (opuszczającą inhalator) wynoszącą 21 mikrogramów salmeterolu oraz odpowiednio 44, 110 lub 220 mikrogramów flutykazonu propionianu.¹

Podczas jednoczesnego podawania wziewnego salmeterolu i flutykazonu propionianu, właściwości farmakokinetyczne każdej z tych substancji są podobne do obserwowanych przy ich oddzielnym stosowaniu. Z tego względu farmakokinetykę Flixodil Combo można analizować na podstawie właściwości farmakokinetycznych obu substancji rozpatrywanych osobno.²

Farmakokinetyka salmeterolu

Salmeterol działa miejscowo w płucach, dlatego jego stężenia w osoczu nie stanowią wiarygodnego wskaźnika działania terapeutycznego. Należy podkreślić, że istnieją ograniczone dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych salmeterolu, co wynika z trudności technicznych w oznaczaniu jego stężeń w osoczu. Podczas stosowania wziewnego w dawkach terapeutycznych stężenia salmeterolu w osoczu są bardzo niskie, oscylując w granicach 200 pikogramów/ml lub mniej.³

Farmakokinetyka flutykazonu propionianu

Biodostępność

Biodostępność całkowita flutykazonu propionianu po jednorazowym podaniu wziewnym u zdrowych osób wynosi około 5-11% dawki nominalnej, zależnie od rodzaju zastosowanego inhalatora. Istotny jest fakt, że u pacjentów z astmą zaobserwowano mniejszą ekspozycję ogólnoustrojową na stosowany wziewnie flutykazonu propionian w porównaniu do osób zdrowych.⁴

Wchłanianie

Wchłanianie ogólnoustrojowe flutykazonu propionianu odbywa się głównie z płuc. Proces ten charakteryzuje się dwufazowością – początkowo jest szybki, a następnie przechodzi w fazę powolną. Pozostała część dawki wziewnej jest połykana i przedostaje się do przewodu pokarmowego, jednak ekspozycja ogólnoustrojowa wynikająca z tej frakcji jest minimalna (poniżej 1%). Wynika to ze słabej rozpuszczalności leku w wodzie oraz efektu pierwszego przejścia. Istotne jest, że zaobserwowano liniową zależność między dawką leku a ekspozycją ogólnoustrojową.⁵

Dystrybucja

Losy flutykazonu propionianu w organizmie charakteryzują następujące parametry farmakokinetyczne:

• Duży klirens osoczowy wynoszący 1150 ml/min
• Duża objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym, około 300 l
• Okres półtrwania wynoszący około 8 godzin

Flutykazonu propionian w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – w 91%.⁶

Metabolizm i eliminacja

Flutykazonu propionian jest szybko usuwany z krążenia ogólnoustrojowego. Główną drogą eliminacji jest metabolizm do nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego, reakcja katalizowana przez izoenzym 3A4 cytochromu P450. W kale zidentyfikowano również inne, niescharakteryzowane metabolity.⁷

Wydalanie nerkowe flutykazonu propionianu jest pomijalne – mniej niż 5% dawki jest wydalane z moczem, głównie w formie metabolitów. Większość dawki wydalana jest z kałem w postaci metabolitów i niezmienionego leku.⁸

Farmakokinetyka w populacji pediatrycznej

Przeprowadzono ocenę wpływu 21-dniowego leczenia preparatami zawierającymi salmeterol i flutykazonu propionian u 31 dzieci w wieku od 4 do 11 lat z łagodną astmą. W badaniu porównywano trzy schematy podawania:

1. Salmeterol i flutykazonu propionian w postaci aerozolu inhalacyjnego o mocy (50 μg + 25 μg)/dawkę odmierzoną – dwie inhalacje dwa razy na dobę
2. Salmeterol i flutykazonu propionian w postaci aerozolu inhalacyjnego o mocy (50 μg + 25 μg)/dawkę odmierzoną z zastosowaniem komory inhalacyjnej – dwie inhalacje dwa razy na dobę
3. Salmeterol i flutykazonu propionian w postaci inhalatora typu dysk o mocy (100 μg + 50 μg)/dawkę odmierzoną – jedna inhalacja dwa razy na dobę

Wyniki badania wskazują, że ekspozycja ogólnoustrojowa na flutykazonu propionian była podobna przy stosowaniu aerozolu inhalacyjnego z komorą inhalacyjną (107 pg∙h/ml [95% CI: 45,7; 252,2]) oraz inhalatora typu dysk (138 pg∙h/ml [95% CI: 69,3; 273,2]). Natomiast przy stosowaniu samego aerozolu inhalacyjnego bez komory inhalacyjnej ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza (24 pg∙h/ml [95% CI: 9,6; 60,2]).⁹

W przypadku salmeterolu, ekspozycja ogólnoustrojowa była zbliżona dla wszystkich trzech metod podawania i wynosiła odpowiednio:

Powyższe dane wskazują, że w populacji pediatrycznej metoda inhalacji może wpływać na biodostępność ogólnoustrojową flutykazonu propionianu, podczas gdy dla salmeterolu różnice te są mniej wyraźne.¹⁰