Właściwości farmakodynamiczne leku Flixodil Combo

Flixodil Combo to preparat łączący dwie substancje czynne: salmeterol i flutykazonu propionian. Należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki adrenergiczne w połączeniu z kortykosteroidami lub innymi lekami, z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych (kod ATC: R03AK06). Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakodynamiczne obu składników oraz ich działanie w praktyce klinicznej.^{1}

Mechanizm działania substancji czynnych

Salmeterol jest wybiórczym, długo działającym agonistą receptorów β2-adrenergicznych. Charakteryzuje się wydłużonym czasem działania (12 godzin), dzięki posiadaniu długiego łańcucha bocznego, który wiąże się z miejscem pozareceptorowym. Głównym efektem farmakodynamicznym salmeterolu jest rozszerzenie oskrzeli, które utrzymuje się zdecydowanie dłużej (przynajmniej 12 godzin) w porównaniu do powszechnie stosowanych krótko działających β2-agonistów w zalecanych dawkach.^{2}

Flutykazonu propionian podawany wziewnie w zalecanych dawkach wywiera miejscowe działanie przeciwzapalne w obrębie płuc. Efektem tego działania jest zmniejszenie nasilenia objawów i redukcja częstości zaostrzeń astmy oskrzelowej. Istotną zaletą flutykazonu propionianu podawanego wziewnie jest wywoływanie mniejszej liczby działań niepożądanych w porównaniu do kortykosteroidów podawanych ogólnoustrojowo.^{3}

Skuteczność kliniczna w astmie oskrzelowej

Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania preparatu Flixodil Combo oceniano w licznych badaniach klinicznych. Poniżej przedstawiono najważniejsze z nich.

Badanie GOAL

Wieloośrodkowe badanie kliniczne GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL) trwało 12 miesięcy i obejmowało 3416 pacjentów dorosłych i młodzieży z przewlekłą astmą oskrzelową. Głównym celem badania było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania kombinacji salmeterolu z flutykazonu propionianem z monoterapią wziewnym flutykazonu propionianem oraz ustalenie, czy cele leczenia astmy są możliwe do osiągnięcia.^{4}

Metodologia badania zakładała stopniowe zwiększanie dawek leków co 12 tygodni do momentu osiągnięcia pełnej kontroli astmy lub do osiągnięcia maksymalnej dopuszczalnej dawki leku. Wyniki badania GOAL wykazały jednoznacznie, że:^{5}

• Kontrolę astmy uzyskano u większej liczby pacjentów stosujących kombinację salmeterolu z flutykazonu propionianem niż u pacjentów stosujących monoterapię flutykazonu propionianem
• Kontrola choroby została osiągnięta przy zastosowaniu mniejszej dawki kortykosteroidu

Istotnym parametrem ocenianym w badaniu był również czas do osiągnięcia kontroli astmy. W przypadku stosowania preparatu zawierającego salmeterol i flutykazonu propionian, dobra kontrola astmy pojawiała się znacznie szybciej niż przy monoterapii wziewnym kortykosteroidem. Czas leczenia potrzebny do osiągnięcia pierwszego tygodnia dobrze kontrolowanej astmy u 50% pacjentów wynosił zaledwie 16 dni w grupie stosującej kombinację salmeterolu z flutykazonu propionianem, w porównaniu do 37 dni w grupie stosującej wyłącznie wziewny kortykosteroid.^{6}

W przypadku pacjentów nie stosujących wcześniej steroidów, czas do uzyskania tygodnia dobrej kontroli astmy wynosił 16 dni dla kombinacji salmeterolu z flutykazonu propionianem w porównaniu do 23 dni dla monoterapii wziewnym kortykosteroidem.^{7}

Objaśnienia skrótów: WKS – wziewny kortykosteroid; SABA – krótko działający β2-mimetyk; BDP – beklometazon; FP – flutykazonu propionian^{8}

W badaniu zastosowano następujące definicje kontroli astmy:^{9}

• Dobra kontrola astmy (WC – Well Controlled): 2 lub mniej dni w tygodniu z objawami o wyniku większym niż 1 wg punktacji objawów (w punktacji objawów wynik 1 określa się jako „objawy występujące przez jeden krótki okres w ciągu dnia”), stosowanie SABA w ciągu 2 dni lub mniej i nie więcej niż 4 razy w tygodniu, 80% lub więcej wartości należnej porannego szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń i bez objawów niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia.
• Pełna kontrola astmy (TC – Totally Controlled): bez objawów, bez stosowania SABA, 80% lub więcej wartości należnej porannego szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń i bez objawów niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia.

Na podstawie wyników badania GOAL można rozważyć produkt zawierający salmeterol i flutykazonu propionian w dawce 50 mikrogramów + 100 mikrogramów stosowany dwa razy na dobę jako początkowe leczenie podtrzymujące u pacjentów z umiarkowaną, przewlekłą astmą, u których szybka kontrola astmy jest istotnym celem terapeutycznym.^{10}

Badanie tolerancji podwójnej dawki

W celu oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji zwiększonych dawek preparatu, przeprowadzono podwójnie ślepe, randomizowane badanie z udziałem 318 pacjentów dorosłych (≥18 lat) z astmą przewlekłą. W badaniu tym oceniano stosowanie dwóch inhalacji preparatu zawierającego salmeterol i flutykazonu propionian dwa razy na dobę (podwójna dawka) przez okres 2 tygodni.^{11}

Badanie wykazało, że podwójna dawka (każdej z dostępnych mocy) stosowana przez 14 dni powodowała nieznaczne zwiększenie częstości występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem β-agonisty w porównaniu do standardowej dawki:<sup data-drug="Flixodil Combo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie wykazało, że stosowanie podwójnej dawki produktu zawierającego salmeterol i flutykazonu propionian (każdej z dostępnych mocy) przez 14 dni powodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem β-agonisty (drżenia mięśniowe: 1 pacjent [1%] vs 0, kołatanie serca: 6 [3%] vs 1 [<1%], skurcze mięśni: 6 [3%] vs 1 [{12}

• Drżenia mięśniowe: 1 pacjent (1%) vs 0 w grupie standardowej dawki
• Kołatanie serca: 6 pacjentów (3%) vs 1 (<1%) w grupie standardowej dawki
• Skurcze mięśni: 6 pacjentów (3%) vs 1 (<1%) w grupie standardowej dawki

Natomiast częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem wziewnych kortykosteroidów była podobna w obu grupach:<sup data-drug="Flixodil Combo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie wykazało, że stosowanie podwójnej dawki produktu zawierającego salmeterol i flutykazonu propionian (każdej z dostępnych mocy) przez 14 dni powodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem β-agonisty (drżenia mięśniowe: 1 pacjent [1%] vs 0, kołatanie serca: 6 [3%] vs 1 [<1%], skurcze mięśni: 6 [3%] vs 1 [{13}

• Grzybica jamy ustnej: 6 pacjentów (6%) vs 16 (8%) w grupie standardowej dawki
• Chrypka: 2 pacjentów (2%) vs 4 (2%) w grupie standardowej dawki

Wyniki tego badania sugerują, że nieznaczne zwiększenie częstości zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem β-agonisty powinno być brane pod uwagę przy rozważaniu podwojenia dawki produktu zawierającego salmeterol i flutykazonu propionian u dorosłych pacjentów wymagających dodatkowego, krótkotrwałego (do 14 dni) leczenia kortykosteroidami.^{14}

Badania dotyczące bezpieczeństwa stosowania

Badanie SMART

Badanie SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) było 28-tygodniowym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych. Celem badania była ocena bezpieczeństwa stosowania salmeterolu w porównaniu do placebo dodawanego do standardowego leczenia u dorosłych i młodzieży z astmą.^{15}

Wyniki badania nie wykazały znaczących różnic w pierwszorzędowym punkcie końcowym, którym była łączna liczba zgonów związanych z układem oddechowym wraz z liczbą stanów zagrożenia życia związanych z układem oddechowym. Jednak zaobserwowano znaczące zwiększenie liczby zgonów z powodu astmy u pacjentów otrzymujących salmeterol (13 zgonów na 13176 pacjentów) w porównaniu do placebo (3 zgony na 13179 pacjentów).^{16}

Należy zaznaczyć, że badanie to nie zostało zaprojektowane w celu oceny wpływu jednoczesnego stosowania kortykosteroidów wziewnych, a jedynie 47% pacjentów zgłaszało stosowanie wziewnych kortykosteroidów przed badaniem.^{17}

Badania AUSTRI i VESTRI

W celu dokładniejszej oceny bezpieczeństwa stosowania salmeterolu w połączeniu z flutykazonu propionianem przeprowadzono dwa wieloośrodkowe badania trwające 26 tygodni. Badania te porównywały skuteczność i bezpieczeństwo stosowania terapii skojarzonej (salmeterol + flutykazonu propionian) z monoterapią flutykazonu propionianem. Pierwsze badanie (AUSTRI) przeprowadzono u dorosłych i młodzieży, a drugie (VESTRI) u dzieci w wieku 4-11 lat.^{18}

Do badań włączono pacjentów z umiarkowaną lub ciężką przewlekłą astmą, u których w przeszłości wystąpiła hospitalizacja z powodu astmy lub zaostrzenie astmy w poprzednim roku. Głównym celem badań było ustalenie, czy dodanie długo działającego beta-adrenolityka (LABA) do wziewnego kortykosteroidu (WKS) w postaci terapii skojarzonej salmeterol-FP nie jest gorsze niż stosowanie samego FP w odniesieniu do ryzyka wystąpienia ciężkich zdarzeń związanych z astmą (hospitalizacja, intubacja i zgon).^{19}

Drugim celem badań była ocena, czy terapia skojarzona salmeterol-FP była skuteczniejsza od monoterapii FP w odniesieniu do ciężkiego zaostrzenia astmy, definiowanego jako pogorszenie astmy wymagające stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów przez co najmniej 3 dni lub hospitalizacji, lub wizyty w ambulatoryjnym oddziale ratunkowym z powodu astmy wymagającej podania kortykosteroidów ogólnoustrojowych.^{20}

Do badań AUSTRI i VESTRI włączono odpowiednio 11679 i 6208 pacjentów. W obu badaniach osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa, potwierdzając że stosowanie terapii skojarzonej (salmeterol-FP) nie było gorsze od monoterapii FP („non-inferiority”).^{21}

^a jeśli uzyskany 95% przedział ufności dla oszacowanego ryzyka względnego wynosił mniej niż 2,0, to „non-inferiority” zostało potwierdzone.
^b jeśli uzyskany 95% przedział ufności dla oszacowanego ryzyka względnego wynosił mniej niż 2,675, to „non-inferiority” zostało potwierdzone.^{22}

W obu badaniach osiągnięto również drugorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności, wykazując skrócenie czasu do pierwszego zaostrzenia astmy przy stosowaniu terapii skojarzonej salmeterol-FP w porównaniu do monoterapii FP. Jednakże tylko w badaniu AUSTRI różnica ta była istotna statystycznie:^{23}

Badania u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania preparatu Flixodil Combo oceniano również w populacji pediatrycznej w kilku badaniach klinicznych:

Badanie SAM101667

W badaniu SAM101667, obejmującym 158 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z objawami astmy, wykazano, że zastosowanie salmeterolu w skojarzeniu z flutykazonu propionianem jest równie skuteczne w zakresie kontroli objawów i czynności płuc jak podwojenie dawki propionianu flutykazonu w monoterapii. Należy jednak zaznaczyć, że badanie to nie miało na celu oceny wpływu terapii na częstość występowania zaostrzeń.^{24}

Badanie porównawcze inhalatorów DYSK vs MDI

W randomizowanym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 4 do 11 lat (n=428) porównywano dwa różne systemy inhalacyjne zawierające salmeterol z flutykazonu propionianem:^{25}

• Salmeterol z flutykazonu propionianem w inhalatorze typu Dysk (DISCUS) w dawce 50 mikrogramów + 100 mikrogramów, jedna inhalacja dwa razy na dobę
• Salmeterol w skojarzeniu z flutykazonu propionianem w inhalatorze aerozolowym (MDI) w dawce 25 mikrogramów + 50 mikrogramów, dwie inhalacje dwa razy na dobę

Badanie trwało 12 tygodni. Wyniki wykazały, że skorygowana średnia zmiana od wartości początkowej w średniej szczytowego przepływu wydechowego mierzonego rano w ciągu 1 do 12 tygodni wyniosła 37,7 l/min w grupie stosującej inhalator typu DISCUS i 38,6 l/min w grupie stosującej inhalator MDI. W obu grupach zaobserwowano podobną poprawę w zakresie konieczności stosowania leku doraźnego oraz liczby dni i nocy wolnych od objawów.^{26}

Badanie u małych dzieci

Przeprowadzono również wieloośrodkowe badanie u japońskich dzieci w wieku od 6 miesięcy do 4 lat z dziecięcą astmą oskrzelową. Badanie składało się z 8-tygodniowego okresu z podwójnie ślepą próbą oraz 16-tygodniowego odślepionego, wydłużonego okresu leczenia.^{27}

W badaniu porównywano:^{28}

• Salmeterol w skojarzeniu z flutykazonu propionianem w dawce 25 + 50 mikrogramów (1 lub 2 inhalacje dwa razy na dobę) w inhalatorze aerozolowym (MDI)
• Flutykazonu propionian w monoterapii w dawce 50 mikrogramów (1 lub 2 inhalacje dwa razy na dobę)

Podwójnie zaślepiony okres badania ukończyło 99% (148/150) pacjentów w grupie otrzymującej terapię skojarzoną salmeterol z flutykazonu propionianem oraz 95% (142/150) pacjentów w grupie otrzymującej monoterapię flutykazonu propionianem. Natomiast 16-tygodniowy przedłużony okres badania ukończyło 93% (268/288) pacjentów.^{29}

W badaniu nie udało się osiągnąć pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była średnia zmiana od wartości początkowej w całkowitej punktacji objawów astmy. Nie wykazano istotnej statystycznie przewagi stosowania salmeterolu w skojarzeniu z flutykazonu propionianem w porównaniu do samego flutykazonu propionianu (95% CI [-2,47; 0,54], p = 0,206).^{30}

Nie zaobserwowano również wyraźnych różnic w profilu bezpieczeństwa pomiędzy terapią skojarzoną a monoterapią flutykazonu propionianem w 8-tygodniowym okresie podwójnie ślepej próby. Ponadto, nie zidentyfikowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa po podaniu salmeterolu skojarzonego z flutykazonu propionianem w 16-tygodniowym odślepionym, przedłużonym okresie leczenia.^{31}

Na podstawie uzyskanych danych uznano, że dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania salmeterolu w skojarzeniu z flutykazonu propionianem są niewystarczające, aby ustalić stosunek korzyści do ryzyka stosowania tej terapii u dzieci w wieku poniżej 4 lat.^{32}

Stosowanie w ciąży

W celu oceny ryzyka stosowania flutykazonu propionianu w astmie w czasie ciąży, przeprowadzono obserwacyjne, epidemiologiczne, retrospektywne badanie kohortowe z wykorzystaniem elektronicznej dokumentacji medycznej z Wielkiej Brytanii. Celem badania była ocena ryzyka wystąpienia dużych wrodzonych wad rozwojowych (ang. Major Congenital Malformations, MCMs) po wziewnej ekspozycji na flutykazonu propionian w monoterapii lub w skojarzeniu z salmeterolem w pierwszym trymestrze ciąży, w porównaniu do wziewnych kortykosteroidów niezawierających flutykazonu propionianu. W badaniu nie stosowano grupy placebo jako porównania.^{33}

W kohorcie 5362 ciąż narażonych na wziewne kortykosteroidy w pierwszym trymestrze, zdiagnozowano 131 przypadków dużych wrodzonych wad rozwojowych. Spośród tych ciąż, 1612 (30%) było narażonych na flutykazonu propionian lub kombinację salmeterol-FP, z czego u 42 noworodków zdiagnozowano duże wrodzone wady rozwojowe.^{34}

Skorygowany iloraz szans dla zdiagnozowania dużych wrodzonych wad rozwojowych przez 1 rok wynosił:^{35}

• 1,1 (95% CI: 0,5 – 2,3) dla kobiet z astmą umiarkowaną narażonych na FP w porównaniu do narażonych na wziewny kortykosteroid bez FP
• 1,2 (95% CI: 0,7 – 2,0) dla kobiet z ciężką astmą narażonych na FP w porównaniu do narażonych na wziewny kortykosteroid bez FP

Nie stwierdzono różnic w ryzyku dużych wrodzonych wad rozwojowych po narażeniu w pierwszym trymestrze na flutykazonu propionian w monoterapii w porównaniu do salmeterolu z flutykazonu propionianem.^{36}

Bezwzględne ryzyko dużych wrodzonych wad rozwojowych dla całego przekroju ciężkości astmy wynosiło od 2,0 do 2,9 na 100 ciąż narażonych na flutykazonu propionian. Wynik ten jest porównywalny z wynikami badań 15 840 ciąż, w czasie których nie stosowano leczenia jak w astmie, w General Practice Research Database (2,8 przypadków dużych wrodzonych wad rozwojowych na 100 ciąż).^{37}