Właściwości farmakodynamiczne
Fixapost (50 mcg + 5 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne leku Fixapost

Fixapost, należący do grupy farmakoterapeutycznej leków oftalmologicznych, łączy w sobie leki blokujące receptory β-adrenergiczne – tymolol z produktami złożonymi (kod ATC: S01ED51). Preparat zawiera dwie substancje czynne: latanoprost (50 mikrogramów/ml) oraz tymololu maleinian (odpowiadający 5 mg/ml tymololu), które poprzez synergistyczne działanie skutecznie obniżają ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP).¹

Mechanizm działania substancji aktywnych

Latanoprost, będący analogiem prostaglandyny F2α, działa jako selektywny prostanoidowy agonista receptorów FP. Jego główny mechanizm działania polega na zwiększaniu odpływu cieczy wodnistej, co prowadzi do obniżenia IOP. Odbywa się to przede wszystkim poprzez zwiększanie przepływu naczyniówkowo-twardówkowego, a także w pewnym stopniu przez ułatwienie przepływu przez siateczkę beleczkowania (zmniejszenie oporu odpływu). Co istotne, latanoprost nie wpływa znacząco na produkcję cieczy wodnistej, barierę krew-ciecz wodnista, ani wewnątrzgałkowe krążenie krwi.²

Badania prowadzone na małpach po pozatorebkowym usunięciu soczewki wykazały, że długotrwałe leczenie latanoprostem nie wpływa na czynność naczyń krwionośnych siatkówki, co potwierdzono badaniem angiografii fluorescencyjnej. Ponadto podczas krótkotrwałego leczenia pacjentów z pseudofakią latanoprost nie powodował przecieku fluoresceiny do tylnego odcinka oka.³

Tymolol jest nieselektywnym β-adrenolitykiem działającym zarówno na receptory adrenergiczne β1, jak i β2. Nie posiada wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, bezpośredniego działania hamującego na czynność mięśnia sercowego ani działania stabilizującego błony. Tymolol obniża IOP poprzez zmniejszanie wytwarzania cieczy wodnistej w nabłonku rzęskowym.⁴

Dokładny mechanizm działania tymololu nie jest w pełni wyjaśniony, jednak przypuszcza się, że efekt hamujący wytwarzanie cyklicznego AMP jest następstwem endogennej beta-adrenergicznej stymulacji. Nie zaobserwowano istotnego wpływu tymololu na przepuszczalność bariery krew-ciecz wodnista dla białek osocza, a długotrwałe stosowanie tymololu u królików nie wpłynęło na wewnątrzgałkowy przepływ krwi.⁵

Warto podkreślić, że Fixapost jest roztworem kropli do oczu bez konserwantów, dostarczanym w wielodawkowej butelce z pompką, co stanowi istotną różnicę w porównaniu do innych preparatów zawierających konserwanty.⁶

Skutki kliniczne

Badania mające na celu ustalenie optymalnej dawki wykazały, że produkt referencyjny zawierający połączenie latanoprostu z tymololem oraz konserwant powodował znacząco większe zmniejszenie średniego dziennego ciśnienia śródgałkowego niż latanoprost i tymolol stosowane w monoterapii (podawane raz na dobę).⁷

Dwa kontrolowane, trwające 6 miesięcy badania kliniczne z podwójnie ślepą próbą porównywały działanie zmniejszające ciśnienie śródgałkowe produktu referencyjnego zawierającego połączenie latanoprostu z tymololem oraz środek konserwujący z monoterapią latanoprostem i tymololem u pacjentów z ciśnieniem śródgałkowym wynoszącym co najmniej 25 mmHg. Po początkowym leczeniu tymololem trwającym 2-4 tygodnie (średnie zmniejszenie ciśnienia śródgałkowego od włączenia do badania: 5 mmHg), po 6 miesiącach leczenia zaobserwowano dodatkowe zmniejszenie wartości średniego dziennego ciśnienia śródgałkowego:⁸

• 3,1 mmHg dla produktu referencyjnego zawierającego połączenie latanoprostu z tymololem
• 2,0 mmHg dla monoterapii latanoprostem
• 0,6 mmHg dla monoterapii tymololem (dwa razy na dobę)

Działanie produktu złożonego zmniejszające ciśnienie śródgałkowe utrzymywało się podczas 6-miesięcznej, otwartej, rozszerzonej fazy tych badań.⁹

Istotnym aspektem farmakodynamicznym jest pora podawania leku. Dane wskazują, że wieczorne podanie leku może skuteczniej zmniejszać ciśnienie śródgałkowe niż podanie poranne. Wybierając porę dawkowania, należy jednak uwzględnić styl życia pacjenta oraz prawdopodobieństwo przestrzegania zaleceń terapeutycznych.¹⁰

W przypadku niewystarczającej skuteczności produktu złożonego, badania sugerują, że nadal efektywne może być podawanie tymololu dwa razy na dobę w połączeniu z latanoprostem stosowanym raz na dobę.¹¹

Działanie produktu referencyjnego zawierającego połączenie latanoprostu z tymololem oraz środek konserwujący rozpoczyna się szybko – w ciągu godziny od podania, osiągając maksymalny efekt w ciągu sześciu do ośmiu godzin. Wielokrotne stosowanie leku zgodnie ze schematem leczenia zapewnia odpowiednie zmniejszenie ciśnienia śródgałkowego utrzymujące się przez 24 godziny.¹²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Fixapost, jako preparat niezawierający konserwantów, został poddany ocenie w 3-miesięcznym, randomizowanym badaniu z maskowaniem badacza. Porównywano go z produktem referencyjnym zawierającym środek konserwujący oraz latanoprost/tymolol w proporcji 50 mikrogramów/5 mg na mililitr. W badaniu uczestniczyło 242 pacjentów z nadciśnieniem ocznym lub jaskrą z otwartym kątem, u których monoterapia nie zapewniała wystarczającej kontroli objawów.¹³

Przed rozpoczęciem badania pacjenci byli leczeni i monitorowani przy użyciu produktu referencyjnego lub leków generycznych (ustalone połączenie latanoprostu i tymololu w proporcji 50 mikrogramów/5 mg na mililitr kropli do oczu z konserwantem) przez minimum 2 miesiące. Główną ocenianą zmienną skuteczności była zmiana średniego ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP) w stosunku do wartości wyjściowej, mierzona w dniu 84.¹⁴

Wyniki wykazały, że w dniu 84 średnia zmiana IOP w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -0,49 mmHg dla leku Fixapost i była porównywalna z efektem uzyskanym przy stosowaniu produktu referencyjnego z konserwantem.¹⁵

CI = przedział ufności; N = liczba pacjentów w grupie leczonej; mITT = populacja zmodyfikowana z wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem; n = liczba pacjentów z danymi; SE = błąd standardowy; SD = odchylenie standardowe¹⁶

Trzymiesięczne badanie nie wykazało żadnych działań niepożądanych dotyczących oczu związanych ze stosowaniem produktu Fixapost, poza tymi, które są już dobrze udokumentowane dla produktu referencyjnego z konserwantem i połączeniem latanoprostu z tymololem.¹⁷

Co istotne, stosowanie produktu Fixapost wiązało się z mniejszą częstością występowania subiektywnych objawów bezpośrednio po wkropleniu w dniu 84 w porównaniu z produktem referencyjnym:¹⁸

• Podrażnienie/pieczenie/kłucie: 20,5% dla Fixapost vs 41,8% dla produktu referencyjnego (p <0,001)
• Swędzenie: 4,9% dla Fixapost vs 13,9% dla produktu referencyjnego (p = 0,010)

Podobnie, Fixapost powodował mniej subiektywnych objawów w ciągu dnia, niezależnie od zakroplenia:¹⁹

• Podrażnienie/pieczenie/kłucie: 7,4% dla Fixapost vs 12,7% dla produktu referencyjnego (p = 0,094)
• Świąd: 1,6% dla Fixapost vs 13,6% dla produktu referencyjnego (p <0,001)

W trakcie badań klinicznych niezbyt często obserwowano ogólnoustrojowe działania niepożądane, znane już z zastosowania tymololu, ale niewystępujące w badaniach klinicznych produktu referencyjnego zawierającego środek konserwujący i połączenie latanoprostu i tymololu. Do tych działań należały: zaburzenia smaku, arytmia oraz zmęczenie.²⁰