Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas leczenia preparatem Finlepsin (karbamazepina) należy uwzględnić szereg ważnych czynników warunkujących bezpieczeństwo farmakoterapii. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące zagrożeń oraz wymaganych środków ostrożności w trakcie stosowania leku.¹

Podstawowe ograniczenia stosowania

Karbamazepina może powodować lub nasilać napady padaczkowe typu absences, dlatego Finlepsin nie powinien być podawany pacjentom z tego typu napadami drgawkowymi. Należy również pamiętać, że zmiana postaci leku z doustnej na doodbytniczą może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia napadów padaczkowych.²

Sytuacje wymagające szczególnej uwagi

Finlepsin powinien być podawany po wnikliwej ocenie stosunku ryzyka do korzyści i wdrożeniu niezbędnych środków ostrożności w następujących przypadkach:³

• Istniejące lub przebyte choroby hematologiczne oraz jakiekolwiek reakcje hematologiczne po innych lekach w wywiadzie⁴
• Zaburzony metabolizm sodu⁵
• Zaburzenia czynności serca, wątroby i nerek⁶
• Dystrofia miotoniczna, gdyż zaburzenia przewodnictwa w mięśniu sercowym współistnieją z tą chorobą⁷

Stosowanie u dzieci

Preparat Finlepsin można stosować u dzieci w wieku powyżej 3 lat, ale poniżej 6 lat tylko wówczas, gdy są one w stanie połknąć tabletkę.⁸

Ciężkie reakcje skórne i nadwrażliwość

Ciężkie reakcje skórne

Podczas leczenia karbamazepiną zgłaszano ciężkie, a niekiedy śmiertelne, przypadki wystąpienia reakcji skórnych, takich jak toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN – Toxic Epidermal Necrolysis) oraz zespół Stevensa-Johnsona (SJS). W krajach zamieszkiwanych głównie przez ludność rasy kaukaskiej takie działania niepożądane szacuje się na 1-6 przypadków na 10 000 nowych pacjentów przyjmujących karbamazepinę, natomiast w niektórych krajach azjatyckich ryzyko jest oceniane jako około 10-krotnie wyższe.⁹

Pacjenci powinni zostać szczegółowo poinformowani o objawach przedmiotowych i podmiotowych sugerujących reakcje nadwrażliwości i wymagają ścisłej obserwacji pod kątem wystąpienia reakcji skórnych. Najczęściej do rozwoju zespołu SJS lub TEN dochodzi w początkowych miesiącach leczenia.¹⁰

W przypadku wystąpienia objawów SJS lub TEN (np. postępująca wysypka skórna, której często towarzyszą pęcherzyki lub zmiany błony śluzowej), należy natychmiast przerwać leczenie karbamazepiną. Pacjenci, u których występują ciężkie reakcje dermatologiczne, mogą wymagać hospitalizacji, gdyż reakcje te mogą stanowić zagrożenie dla życia i prowadzić do zgonu.¹¹

Najlepsze wyniki leczenia SJS i TEN uzyskuje się dzięki wczesnemu rozpoznaniu i natychmiastowemu przerwaniu stosowania wszystkich podejrzewanych leków. Wczesne odstawienie leku wiąże się z lepszymi rokowaniami. Jeśli u pacjenta wystąpiły SJS lub TEN związane ze stosowaniem karbamazepiny, w żadnym wypadku nie należy ponownie wprowadzać leczenia tym lekiem.¹²

Predyspozycje genetyczne do ciężkich reakcji skórnych

Istnieją coraz liczniejsze dowody wskazujące na rolę różnych alleli HLA w predysponowaniu do występowania niepożądanych reakcji immunologicznych.¹³

Allel HLA-B*1502 – u osób pochodzenia chińskiego (z grupy etnicznej Han) i tajskiego leczonych karbamazepiną występowanie tego allelu jest silnie powiązane z ryzykiem rozwinięcia się ciężkich, niepożądanych reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona. Allel HLA-B*1502 występuje u około 10% przedstawicieli populacji chińskiej Han oraz tajskiej. Pacjenci z tych grup etnicznych przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną powinni zostać przebadani pod kątem nosicielstwa tego allelu, jeżeli jest to możliwe. Jeśli wynik testu będzie dodatni, leczenie karbamazepiną można rozważyć jedynie, gdy nie ma innych możliwości terapeutycznych. Należy jednak pamiętać, że nawet u pacjentów z ujemnym wynikiem testu ryzyko SJS jest nadal obecne, choć małe.¹⁴

Niektóre dane sugerują zwiększone ryzyko TEN i/lub SJS związanych ze stosowaniem karbamazepiny również u pacjentów z innych populacji azjatyckich. Ze względu na powszechne występowanie w tych populacjach allelu HLA-B*1502 (powyżej 15% na Filipinach i w Malezji), należy rozważyć przeprowadzenie testów genetycznych na jego obecność u pacjentów z zagrożonych populacji.¹⁵

Częstość występowania allelu HLA-B*1502 jest nieistotna u osób pochodzenia europejskiego, afrykańskiego, hiszpańskiego, japońskiego oraz koreańskiego (poniżej 1%).¹⁶

Allel HLA-A*3101 – niektóre dane sugerują związek między występowaniem tego allelu a zwiększonym ryzykiem wywołanych przez karbamazepinę niepożądanych reakcji skórnych u osób pochodzenia europejskiego lub Japończyków. Reakcje te obejmują SJS, TEN, osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) lub łagodniejsze postacie: ostrą uogólnioną osutkę krostkową (AGEP) i wysypkę grudkowo-plamistą.¹⁷

Częstość występowania allelu HLA-A*3101 różni się znacznie między poszczególnymi grupami etnicznymi. W populacji Europejczyków wynosi od 2 do 5%, a u Japończyków około 10%. Obecność tego allelu może zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji skórnych (głównie łagodniejszych) z 5% w ogólnej populacji do 26% u osób pochodzenia europejskiego, podczas gdy jego brak może zmniejszyć to ryzyko z 5% do 3,8%.¹⁸

Nie ma wystarczających danych, aby zalecać przeprowadzanie badań przesiewowych na obecność allelu HLA-A*3101 przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną. U pacjentów pochodzenia europejskiego lub japońskiego, u których stwierdzono obecność tego allelu, można rozważyć zastosowanie karbamazepiny, gdy korzyści przewyższają ryzyko.¹⁹

Łagodne reakcje skórne

Łagodne reakcje skórne podczas leczenia karbamazepiną są zwykle przemijające i nie zagrażają życiu. Zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni lub tygodni leczenia albo po zmniejszeniu dawki. Pacjenci powinni być jednak regularnie kontrolowani przez lekarza, a w przypadku pogorszenia się objawów leczenie należy przerwać.²⁰

Podczas leczenia karbamazepiną pacjenci powinni unikać ekspozycji na słońce ze względu na możliwość wystąpienia fotowrażliwości.²¹

Reakcje nadwrażliwości

Karbamazepina może wywoływać reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje nadwrażliwości wielonarządowej, które mogą dotyczyć skóry, wątroby, układu krwiotwórczego i układu chłonnego lub innych narządów, pojedynczo lub jednocześnie w ramach reakcji układowej.²²

Pacjentów, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości na karbamazepinę, należy poinformować, że około 25-35% z nich może doświadczyć reakcji nadwrażliwości na okskarbazepinę. Może też dojść do nadwrażliwości krzyżowej pomiędzy karbamazepiną a aromatycznymi lekami przeciwpadaczkowymi (np. fenytoiną, prymidonem i fenobarbitalem).²³

Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące reakcje nadwrażliwości, podawanie produktu leczniczego Finlepsin należy natychmiast przerwać.²⁴

Napady drgawkowe

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania preparatu Finlepsin u pacjentów z mieszanymi napadami padaczkowymi, do których zalicza się typowe lub nietypowe napady utraty świadomości. W tych przypadkach Finlepsin może powodować zaostrzenie napadów, a w razie ich nasilenia należy przerwać leczenie.²⁵

Zaburzenia narządowe i układowe

Zaburzenia wątrobowe

Należy poinformować pacjentów o konieczności pilnej konsultacji lekarskiej w przypadku wystąpienia objawów zapalenia wątroby, takich jak: zmęczenie, utrata apetytu, nudności, wymioty, zażółcenie skóry i powiększenie wątroby.²⁶

Zaburzenia nerek

Podczas leczenia karbamazepiną należy okresowo kontrolować czynność nerek poprzez oznaczanie poziomu azotu mocznikowego we krwi oraz wykonywanie analizy moczu.²⁷

Zaburzenia hematologiczne

Istnieją podejrzenia, że leczenie karbamazepiną może powodować agranulocytozę i anemię aplastyczną, jednakże ze względu na rzadkość występowania tych schorzeń trudno jednoznacznie określić dokładny stopień ryzyka.²⁸

Morfologię krwi należy skontrolować przed rozpoczęciem terapii, w pierwszym miesiącu w odstępach tygodniowych, a później raz na miesiąc. Po 6 miesiącach leczenia wystarczające są 2-4 kontrole w ciągu roku.²⁹

Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia leukopenii (głównie neutropenii), trombocytopenii, również z towarzyszącymi objawami alergii, gorączką, bólem gardła, sińcami na skórze lub wybroczynami.³⁰

Ze względu na wymienione wyżej działania niepożądane oraz możliwe reakcje nadwrażliwości, należy regularnie kontrolować morfologię krwi, czynność nerek i wątroby, stężenie karbamazepiny we krwi oraz stężenia innych leków przeciwdrgawkowych w terapii skojarzonej, szczególnie podczas długotrwałego leczenia.³¹

Działanie antycholinergiczne

Karbamazepina wykazuje działanie antycholinergiczne, dlatego u pacjentów z jaskrą należy regularnie badać ciśnienie śródgałkowe.³²

Ciąża i antykoncepcja hormonalna

Hormonalne środki antykoncepcyjne

U kobiet przyjmujących jednocześnie hormonalne środki antykoncepcyjne i karbamazepinę obserwowano krwawienia międzymiesiączkowe.³³

Kobiety w wieku rozrodczym

Karbamazepina podana kobiecie w ciąży może mieć szkodliwy wpływ na płód. Narażenie na jej działanie w okresie prenatalnym może zwiększać ryzyko poważnych wad wrodzonych i innych niepożądanych oddziaływań na rozwój.³⁴

Karbamazepiny nie należy stosować u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że po starannym rozważeniu alternatywnych, odpowiednich metod leczenia uznane zostanie, że korzyści przewyższają ryzyko. Jeśli pacjentka w wieku rozrodczym przyjmuje karbamazepinę w czasie ciąży, należy ją w pełni poinformować o możliwym ryzyku dla płodu.³⁵

Przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną u kobiet w wieku rozrodczym należy rozważyć wykonanie testu ciążowego. Pacjentka powinna stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez dwa tygodnie po jego zakończeniu. Ze względu na indukcję enzymatyczną karbamazepina może powodować nieskuteczność antykoncepcji hormonalnej, dlatego pacjentkom należy doradzić stosowanie innych skutecznych metod antykoncepcji.³⁶

Jeśli pacjentka w wieku rozrodczym planuje zajść w ciążę, należy zalecić jej konsultację z lekarzem w celu omówienia zmiany leczenia na inne przed poczęciem dziecka i zanim przerwie stosowanie antykoncepcji. W przypadku zajścia w ciążę podczas terapii karbamazepiną lub podejrzenia ciąży, pacjentka powinna niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.³⁷

Monitorowanie leczenia

Kontrola stężenia leku w osoczu

Chociaż związek pomiędzy stężeniem karbamazepiny w osoczu a jej dawkowaniem, skutecznością kliniczną i tolerancją leku nie jest jednoznaczny, monitorowanie stężenia leku w osoczu może być przydatne w następujących sytuacjach:³⁸

• Znacznego zwiększenia częstości napadów
• Sprawdzania, czy pacjent przestrzega zaleceń i regularnie przyjmuje lek
• W czasie ciąży
• Podczas leczenia dzieci i młodzieży
• W przypadku podejrzenia zaburzeń wchłaniania
• W razie podejrzenia działania toksycznego przy stosowaniu terapii złożonej

³⁹

Zmniejszanie dawki i odstawianie leku

W przypadku konieczności zmniejszenia dawki lub zmiany karbamazepiny na inny lek przeciwdrgawkowy u pacjentów z padaczką należy unikać nagłego odstawienia leku, a dawkę zmniejszać stopniowo.⁴⁰

Jeśli nagłe odstawienie karbamazepiny jest konieczne, zamianę na inny lek przeciwpadaczkowy należy przeprowadzić z pomocą odpowiednich leków (np. diazepam w podaniu doodbytniczym lub dożylnym albo fenytoina w podaniu dożylnym).⁴¹

Zaburzenia psychiczne

U pacjentów, u których stosowano leki przeciwpadaczkowe w różnych wskazaniach, odnotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Metaanalizy randomizowanych badań kontrolowanych placebo wykazały niewielkie zwiększenie ryzyka wystąpienia tego typu zachowań. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości, że zwiększone ryzyko dotyczy również karbamazepiny.⁴²

Należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem objawów myśli i zachowań samobójczych i w razie konieczności rozważyć odpowiednie leczenie. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować, aby w przypadku wystąpienia oznak myśli lub zachowań samobójczych natychmiast skontaktowali się z lekarzem.⁴³

Należy pamiętać o możliwości uaktywnienia się objawów psychotycznych oraz (u starszych pacjentów) dezorientacji lub pobudzenia podczas leczenia karbamazepiną.⁴⁴

Szczególne sytuacje kliniczne

Alkoholowy zespół abstynencyjny

Jeśli Finlepsin jest stosowany do zapobiegania napadom drgawkowym w alkoholowym zespole abstynencyjnym, powinien być zawsze podawany w warunkach szpitalnych. Należy pamiętać, że działania niepożądane karbamazepiny mogą przypominać objawy zespołu abstynencyjnego, co należy uwzględnić w diagnostyce i monitorowaniu pacjenta.⁴⁵

Stosowanie z litem

Jeśli w wyjątkowych sytuacjach Finlepsin musi być podawany z litem w profilaktyce napadów maniakalno-depresyjnych (co może być konieczne, gdy monoterapia litem jest mało skuteczna), należy unikać interakcji poprzez ścisłą kontrolę stężenia karbamazepiny w osoczu. Stężenie karbamazepiny powinno wynosić 8 μg/ml, poziom litu powinien zawierać się w wąskim przedziale terapeutycznym od 0,3 do 0,8 mval/l, a pacjent nie powinien był być leczony neuroleptykami w poprzednich 8 tygodniach i nie może być nimi leczony obecnie.⁴⁶

Kontrola badań laboratoryjnych

Badania krwi w krótkich odstępach czasu

Badania krwi należy wykonywać w krótkich odstępach czasu (co tydzień) w przypadku wystąpienia:⁴⁷

• Gorączki, zakażenia
• Wysypki skórnej
• Zmęczenia
• Bólów gardła, owrzodzeń jamy ustnej
• Łatwego powstawania siniaków
• Zwiększenia aktywności aminotransferaz
• Zmniejszenia liczby leukocytów poniżej 3000/mm³ lub granulocytów poniżej 1500/mm³
• Zmniejszenia liczby trombocytów poniżej 125000/mm³
• Zmniejszenia liczby retikulocytów poniżej 0,3% = 20000/mm³
• Zwiększenia stężenia żelaza w osoczu powyżej 150 μg %

⁴⁸

Wskazania do odstawienia karbamazepiny

Odstawienie karbamazepiny jest bezwzględnie wymagane w przypadku:⁴⁹

• Krwawień wybroczynowych lub plamicowych
• Niewydolności wątroby
• Zmniejszenia liczby erytrocytów poniżej 4 milionów/mm³
• Zmniejszenia hematokrytu poniżej 32%
• Zmniejszenia stężenia hemoglobiny poniżej 11 g%
• Zmniejszenia liczby leukocytów poniżej 2000/mm³ i odpowiednio granulocytów poniżej 1000/mm³ lub trombocytów poniżej 80000/mm³
• Symptomatycznych zaburzeń hemopoezy

⁵⁰

Informacja o substancjach pomocniczych

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.⁵¹