Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu

Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu zostały szeroko zbadane w różnych grupach pacjentów, w tym u zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Kluczowym aspektem farmakokinetyki tego leku jest fakt, że farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność terapeutyczną jest fosforan fingolimodu.¹

Proces wchłaniania

Fingolimod charakteryzuje się powolnym wchłanianiem po podaniu doustnym, z czasem do osiągnięcia maksymalnego stężenia (t_max) wynoszącym 12-16 godzin. Stopień wchłaniania jest bardzo wysoki i przekracza 85%. Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym została określona na poziomie 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Istotną cechą farmakokinetyki fingolimodu jest osiąganie stężeń w stanie stacjonarnym dopiero po 1-2 miesiącach regularnego dawkowania raz na dobę. Co ważne, stężenia te są około 10-krotnie wyższe niż obserwowane po podaniu dawki początkowej.²

Warto podkreślić, że przyjmowanie leku z pokarmem nie wpływa istotnie na jego farmakokinetykę. Spożycie pokarmu nie zmienia całkowitej ekspozycji (AUC) na fingolimod, choć obserwuje się nieznaczne zmniejszenie maksymalnego stężenia (C_max) fosforanu fingolimodu o około 34%. Pole pod krzywą stężenia (AUC) pozostaje jednak niezmienione, co oznacza, że Fimodigo może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja fingolimodu

Proces dystrybucji fingolimodu w organizmie charakteryzuje się kilkoma istotnymi cechami. Lek wykazuje znaczną dystrybucję do krwinek czerwonych, z odsetkiem dystrybucji do komórek krwi wynoszącym 86%. Natomiast jego aktywny metabolit, fosforan fingolimodu, cechuje się mniejszym wychwytem przez komórki krwi, na poziomie poniżej 17%. Zarówno fingolimod, jak i fosforan fingolimodu, wykazują wysoki stopień wiązania z białkami osocza, przekraczający 99%.⁴

Fingolimod charakteryzuje się rozległą dystrybucją tkankową, o czym świadczy duża objętość dystrybucji wynosząca około 1200±260 litrów.⁵ Co istotne z punktu widzenia mechanizmu działania leku w stwardnieniu rozsianym, badania z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu u zdrowych ochotników potwierdziły, że substancja przenika do mózgu.⁶

Warto również zauważyć, że stężenie fingolimodu (oraz jego fosforanu) w płynie nasiennym jest niezwykle niskie. W badaniu z udziałem 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg na dobę, średnia ilość leku i jego aktywnego metabolitu w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustnie dawka 0,5 mg.⁷

Metabolizm fingolimodu

Metabolizm fingolimodu obejmuje kilka kluczowych procesów. Podstawową przemianą jest odwracalna stereoselektywna fosforylacja do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Ta transformacja jest kluczowa dla działania terapeutycznego leku.⁸

Równolegle zachodzi proces eliminacji fingolimodu poprzez biotransformację oksydacyjną, katalizowaną głównie przez izoenzym CYP4F2, a prawdopodobnie również przez inne izoenzymy. Ta droga metaboliczna prowadzi do powstania nieaktywnych metabolitów w procesie podobnym do degradacji kwasów tłuszczowych.⁹

Dodatkowo obserwuje się tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych analogów ceramidowych fingolimodu. Badania identyfikacyjne wskazują, że w metabolizmie fingolimodu uczestniczą głównie enzymy CYP4F2 oraz CYP3A4.¹⁰

Analiza składu krwi po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego radioaktywnie wykazała, że głównymi składnikami związanymi z fingolimodem, ocenianymi na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu dawki, są:

• Fingolimod w formie niezmienionej – 23%¹¹
• Fosforan fingolimodu (aktywny metabolit) – 10%¹²
• Metabolity nieaktywne:
  • Kwas karboksylowy M3 – 8%¹³
  • Ceramid M29 – 9%¹⁴
  • Ceramid M30 – 7%¹⁵

Eliminacja fingolimodu

Fingolimod charakteryzuje się specyficznym profilem eliminacji. Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3±2,3 l/h, natomiast przeciętny końcowy okres półtrwania (t_1/2) mieści się w zakresie 6-9 dni. Co istotne, stężenia fingolimodu i jego aktywnego metabolitu (fosforanu fingolimodu) zmniejszają się jednocześnie w fazie terminalnej, co skutkuje podobnymi okresami półtrwania dla obu substancji.¹⁶

Po podaniu doustnym, około 81% dawki jest powoli wydalane z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Należy podkreślić, że ani fingolimod, ani fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Stanowią one natomiast główne składniki leku obecne w kale, choć każdy z nich występuje w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% podanej dawki. Po 34 dniach od podania, możliwe jest odzyskanie około 89% podanej dawki.¹⁷

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka fingolimodu charakteryzuje się liniowością w badanym zakresie dawek. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększają się proporcjonalnie do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub dawki 1,25 mg raz na dobę.¹⁸

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Płeć, grupy etniczne i zaburzenia czynności nerek

Istotną cechą farmakokinetyki fingolimodu jest brak zróżnicowania ze względu na płeć, pochodzenie etniczne czy zaburzenia czynności nerek. Badania wykazały, że farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie różni się w istotny sposób u kobiet i mężczyzn, pacjentów z różnych grup etnicznych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, niezależnie od ich nasilenia (od łagodnego do ciężkiego).¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę fingolimodu jest bardziej złożony i zależy od stopnia tych zaburzeń:

Z danych tych wynika, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się głównie zwiększenie AUC fingolimodu, przy czym wzrost ten jest proporcjonalny do stopnia zaburzeń czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się również zmniejszenie C_max fosforanu fingolimodu o 22%, natomiast AUC tego metabolitu nie ulega istotnym zmianom.²⁰

Okres półtrwania fingolimodu nie ulega zmianie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest on wydłużony o około 50%.²¹

Ze względu na te zmiany farmakokinetyczne, fingolimodu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). Należy również zachować ostrożność rozpoczynając leczenie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.²²

Pacjenci w podeszłym wieku

Doświadczenie kliniczne oraz dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania fingolimodu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania fingolimodu w tej grupie wiekowej.²³

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) wykazały, że stężenia fosforanu fingolimodu wzrastają w sposób proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 0,25 mg do 0,5 mg.²⁴

Istotną różnicą w farmakokinetyce fingolimodu u dzieci i młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi jest fakt, że stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o około 25% mniejsze u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) po codziennym podawaniu dawki 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu, niż stężenie tego metabolitu u dorosłych pacjentów leczonych dawką 0,5 mg raz na dobę.²⁵

Brak jest dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania fingolimodu u dzieci w wieku poniżej 10 lat.²⁶