Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Fimodigo

Bezpieczeństwo stosowania fingolimodu zostało dokładnie ocenione w kompleksowych badaniach przedklinicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, w tym na myszach, szczurach, psach i małpach. Badania te dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnego wpływu leku na różne układy i narządy, a także jego działania rakotwórczego, mutagennego, wpływu na rozrodczość oraz rozwój płodu.¹

Główne narządy docelowe w badaniach toksyczności

W badaniach przedklinicznych zidentyfikowano kilka kluczowych narządów docelowych, na które fingolimod wywierał istotny wpływ:²

• Układ limfatyczny – obserwowano limfopenię oraz zanik tkanki limfoidalnej u badanych gatunków³
• Płuca – odnotowano przyrost masy oraz hipertrofię mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo-pęcherzykowym⁴
• Serce – stwierdzono ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe oraz zwyrodnienie mięśnia sercowego u kilku badanych gatunków⁵
• Naczynia krwionośne – waskulopatię obserwowano wyłącznie u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg masy ciała i większych w badaniu trwającym 2 lata, co odpowiada około 4-krotności układowej ekspozycji (AUC) u ludzi otrzymujących dawkę terapeutyczną 0,5 mg na dobę⁶

Potencjał rakotwórczy fingolimodu

Ocena potencjału rakotwórczego fingolimodu została przeprowadzona w dwuletnich badaniach biologicznych na gryzoniach:⁷

• W dwuletnim badaniu na szczurach nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze fingolimodu podawanego doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg masy ciała, co odpowiada około 50-krotności układowej ekspozycji (AUC) u ludzi otrzymujących dawkę 0,5 mg⁸
• W dwuletnim badaniu na myszach zaobserwowano zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg masy ciała i większych, co odpowiada około 6-krotności układowej ekspozycji (AUC) u ludzi otrzymujących dawkę 0,5 mg na dobę⁹

Potencjał mutagenny i klastogenny

Przeprowadzone badania przedkliniczne nie wykazały działania mutagennego ani klastogennego fingolimodu.¹⁰

Wpływ na płodność

Fingolimod nie wykazywał negatywnego wpływu na płodność zarówno samców, jak i samic szczurów. Nie zaobserwowano zmian w liczbie oraz ruchliwości plemników nawet przy najwyższej testowanej dawce 10 mg/kg masy ciała, co odpowiada około 150-krotności układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę.¹¹

Działanie teratogenne

Badania przedkliniczne wykazały działanie teratogenne fingolimodu u zwierząt laboratoryjnych:¹²

• U szczurów fingolimod wykazywał działanie teratogenne po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg masy ciała lub większych. Ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była porównywalna z ekspozycją u pacjentów otrzymujących dawkę terapeutyczną 0,5 mg.¹³
• Najczęstsze wady wrodzone trzewne u płodów szczurów obejmowały przetrwały pień tętniczy oraz wadę przegrody komorowej.¹⁴
• W przypadku królików pełna ocena działania teratogennego nie była możliwa, jednak zaobserwowano:¹⁵
  • Zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu po podaniu dawek 1,5 mg/kg masy ciała i większych
  • Zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów po podaniu dawki 5 mg/kg masy ciała
• Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była porównywalna z ekspozycją u pacjentów otrzymujących dawkę terapeutyczną.¹⁶

Wpływ na rozwój postnatalny

W badaniach na szczurach oceniano również wpływ fingolimodu na rozwój postnatalny potomstwa:¹⁷

• Stwierdzono zmniejszone przeżycie miotu pokolenia F1 we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek, które nie powodowały toksycznych działań na matkę
• Nie zaobserwowano natomiast zmian w zakresie masy ciała, rozwoju, zachowania oraz płodności pokolenia F1 pod wpływem leczenia fingolimodem¹⁸

Przenikanie przez barierę łożyskową i do mleka

Badania na zwierzętach wykazały, że fingolimod przenika przez barierę łożyskową oraz do mleka:¹⁹

• W okresie laktacji fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt, osiągając stężenia od 2- do 3-krotnie większe od stężeń oznaczanych w osoczu matki²⁰
• Zarówno fingolimod, jak i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików²¹

Porównanie ekspozycji w badaniach przedklinicznych i dawki terapeutycznej