Działania niepożądane
Fimodigo 0,5 mg

Działania niepożądane leku Fimodigo

Fingolimod (substancja czynna leku Fimodigo) jest lekiem stosowanym w leczeniu stwardnienia rozsianego, którego profil bezpieczeństwa został dokładnie zbadany w licznych badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. Znajomość potencjalnych działań niepożądanych jest kluczowa dla prawidłowego monitorowania pacjentów i wczesnego wykrywania potencjalnie niebezpiecznych powikłań leczenia.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane przy stosowaniu fingolimodu w dawce 0,5 mg to ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunka (12,6%), kaszel (12,3%), grypa (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) i ból pleców (10,0%). Te działania występują z częstością ≥10% pacjentów przyjmujących lek.²

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Z uwagi na immunosupresyjne działanie fingolimodu, pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko zakażeń. W badaniach klinicznych całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu dawki 0,5 mg była porównywalna z placebo, jednak u pacjentów leczonych fingolimodem częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc, a także zakażenia herpeswirusami.³

Szczególnie istotnym problemem jest ryzyko zakażeń oportunistycznych. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zakażeń wywołanych przez:

• Wirusy – wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV), wirus JC (Johna Cunninghama) powodujący postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML), wirus opryszczki pospolitej (HSV)
• Grzyby – kryptokoki, w tym kryptokokowe zapalenie opon mózgowych
• Bakterie – atypowe mykobakterie

Część z tych zakażeń miała przebieg śmiertelny.⁴

Odnotowano również przypadki zakażeń wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworów złośliwych zależnych od HPV. Z tego powodu zaleca się rozważenie szczepienia przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia oraz regularne wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworów, w tym rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania.⁵

Zaburzenia kardiologiczne

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia, z redukcją średniej częstości akcji serca o 12-13 uderzeń na minutę po podaniu fingolimodu 0,5 mg.⁶

U osób dorosłych rzadko obserwowano częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę, a u dzieci i młodzieży poniżej 50 uderzeń na minutę. Bradykardia była zazwyczaj bezobjawowa, jednak niektórzy pacjenci doświadczali objawów takich jak niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i/lub kołatania serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia.⁷

Wykryto również przypadki zaburzeń przewodzenia przedsionkowo-komorowego:

• Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) występował u 4,7% pacjentów przyjmujących fingolimod 0,5 mg
• Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów dorosłych stosujących fingolimod 0,5 mg

Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano pojedyncze zgłoszenia przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego podczas sześciogodzinnej obserwacji od podania pierwszej dawki fingolimodu.⁸

Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano pojedyncze zdarzenia występujące z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny. Związek tych zdarzeń z fingolimodem jest niepewny ze względu na jednoczesne przyjmowanie innych leków i/lub choroby współistniejące.⁹

Zaburzenia wątroby

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych u 8,0% oraz 1,8% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy krwi odpowiednio o ≥3× GGN (górna granica normy) i >5× GGN.^{5x GGN.”>10}

Zwiększenie aktywności ALT odnotowywano w całym okresie leczenia, choć większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Po odstawieniu fingolimodu aktywność ALT w surowicy powracała do normy w ciągu około 2 miesięcy. U niewielkiej liczby pacjentów ze zwiększeniem aktywności ALT ≥5× GGN, którzy kontynuowali leczenie, aktywność enzymów wracała do normy po około 5 miesiącach.¹¹

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagającej przeszczepienia wątroby.¹²

Zaburzenia neurologiczne

W badaniach klinicznych obserwowano rzadkie zdarzenia neurologiczne u pacjentów otrzymujących większe dawki fingolimodu (1,25 lub 5,0 mg), w tym udary niedokrwienne i krwotoczne oraz zaburzenia neurologiczne podobne do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM).¹³

Zgłaszano również przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego, zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu.¹⁴

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano również przypadki ciężkiego zaostrzenia choroby po zakończeniu leczenia.¹⁵

Odnotowano również rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES).¹⁶

Nowotwory złośliwe

U pacjentów przyjmujących fingolimod obserwowano różne typy nowotworów złośliwych, w tym:

• Rak podstawnokomórkowy – występujący często
• Czerniak złośliwy – występujący często
• Chłoniak – występujący często
• Rak kolczystokomórkowy – występujący często
• Mięsak Kaposiego – występujący często
• Rak z komórek Merkla – występujący często

Odnotowano przypadki różnych typów chłoniaków zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) była większa niż spodziewana w populacji ogólnej.¹⁷

Inne istotne działania niepożądane

Obrzęk plamki występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecaną dawką 0,5 mg, głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia. Niektórzy pacjenci zgłaszali objawy takie jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, podczas gdy u innych obrzęk plamki był bezobjawowy. Obrzęk plamki na ogół ulegał poprawie lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia.¹⁸

Ryzyko obrzęku plamki jest zwiększone u pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u pacjentów z dodatnim wywiadem w porównaniu do 0,6% bez takiego wywiadu) oraz u pacjentów z cukrzycą.¹⁹

Nadciśnienie tętnicze – stosowanie fingolimodu 0,5 mg było związane ze średnim zwiększeniem o około 3 mmHg skurczowego i o około 1 mmHg rozkurczowego ciśnienia krwi, obserwowanym około miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo.²⁰

Zaburzenia układu oddechowego – podczas leczenia fingolimodem obserwowano nieznaczne, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO). W 24. miesiącu, procentowe zmniejszenie przewidywanej FEV1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg.²¹

Zespół hemofagocytarny – zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego zakończone zgonem w przebiegu zakażeń. Jest to rzadka choroba, opisywana w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi.²²

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) jest na ogół podobny do obserwowanego u osób dorosłych, jednak w tej grupie pacjentów obserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych.²³

W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a.²⁴

Depresja i lęk, które występują z większą częstością w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, zgłaszano także u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem.²⁵

Szczegółowa tabela działań niepożądanych fingolimodu

Szczególne zagrożenia związane z działaniami niepożądanymi

Ryzyko zakażeń

Fingolimod wywiera działanie immunosupresyjne, co znacząco zwiększa ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych. Szczególnie niebezpieczne są zakażenia wirusem JC powodujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML), które mogą prowadzić do ciężkiej niepełnosprawności lub śmierci.²⁶

Zakażenia kryptokokowe, w tym kryptokokowe zapalenie opon mózgowych, również mogą być śmiertelne i wymagają szybkiej diagnostyki oraz leczenia.

Zagrożenia kardiologiczne

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem wiąże się z przejściowym spowolnieniem akcji serca i możliwymi zaburzeniami przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Ryzyko to jest największe w ciągu pierwszych 6 godzin po podaniu pierwszej dawki leku, dlatego wszyscy pacjenci wymagają monitorowania w tym okresie. Szczególnie niebezpieczne są przypadki bloku przedsionkowo-komorowego II stopnia typu Mobitz II lub wyższego stopnia oraz bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia.²⁷

Toksyczność wątrobowa

Fingolimod może powodować uszkodzenie wątroby, objawiające się wzrostem aktywności enzymów wątrobowych (ALT, AST, GGT). W rzadkich przypadkach może dojść do ostrej niewydolności wątroby wymagającej przeszczepienia. Regularne monitorowanie czynności wątroby jest konieczne, szczególnie w pierwszych 12 miesiącach leczenia.^{5x GGN. […] W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. […] Częstość nieznana: Ostra niewydolność wątroby”>28}

Obrzęk plamki

Obrzęk plamki to poważne powikłanie okulistyczne występujące u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg. Ryzyko jest szczególnie wysokie u pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17%) oraz u pacjentów z cukrzycą. Regularne badania okulistyczne są zalecane, zwłaszcza w pierwszych 3-4 miesiącach leczenia.²⁹

Zagrożenia dla dzieci i młodzieży

U dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem obserwuje się zwiększone ryzyko napadów drgawkowych (5,6% w porównaniu do 0,9% przy leczeniu interferonem beta-1a) oraz zaburzeń psychicznych, takich jak depresja i lęk. Ta grupa pacjentów wymaga szczególnie starannego monitorowania zarówno neurologicznego, jak i psychiatrycznego.³⁰