Właściwości farmakokinetyczne ezetymibu

Ezetymib (Ezetimibe Genoptim, 10 mg) charakteryzuje się złożonymi właściwościami farmakokinetycznymi, obejmującymi procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Lek ten występuje w postaci tabletek zawierających 10 mg substancji czynnej i podlega specyficznym przemianom w organizmie, które determinują jego działanie terapeutyczne.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ezetymib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. W wyniku procesów metabolicznych następuje sprzęganie do farmakologicznie czynnej postaci – glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) osiągane są w ciągu 1-2 godzin dla glukuronianu ezetymibu, natomiast dla samego ezetymibu w okresie 4-12 godzin od przyjęcia.²

Istotnym aspektem właściwości farmakokinetycznych ezetymibu jest niemożność określenia jego bezwzględnej biodostępności. Wynika to z faktu, że substancja ta jest praktycznie nierozpuszczalna w wodnych roztworach, które mogłyby być zastosowane do wstrzykiwań parenteralnych.³

Na biodostępność ezetymibu podawanego w postaci tabletek 10 mg nie wpływa obecność pokarmu, niezależnie od zawartości tłuszczu w posiłku. Oznacza to, że ezetymib może być przyjmowany zarówno podczas posiłków, jak i na czczo, bez obaw o zmianę parametrów farmakokinetycznych.⁴

Dystrybucja w organizmie

Po wchłonięciu do krwiobiegu ezetymib oraz jego metabolit – glukuronian ezetymibu – w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza. Stopień wiązania z białkami jest wysoki i wynosi odpowiednio 99,7% dla ezetymibu oraz 88-92% dla glukuronianu ezetymibu.⁵ Ten wysoki stopień wiązania z białkami wpływa na dystrybucję leku w organizmie oraz determinuje jego dostępność biologiczną.

Metabolizm leku

Ezetymib ulega intensywnym procesom metabolicznym, przede wszystkim w jelicie cienkim i wątrobie. Głównym szlakiem metabolicznym jest sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), prowadzące do powstania glukuronianu ezetymibu. Powstały metabolit jest następnie wydalany z żółcią.⁶

Oprócz głównego szlaku metabolicznego, w minimalnym stopniu zachodzi również metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy), co potwierdzono we wszystkich badaniach na różnych gatunkach zwierząt.⁷

W osoczu krwi dominującymi pochodnymi leku są ezetymib i glukuronian ezetymibu, stanowiące odpowiednio 10-20% oraz 80-90% całkowitego stężenia leku w osoczu.⁸ Zarówno ezetymib jak i jego glukuronian charakteryzują się powolną eliminacją z osocza krwi oraz znaczącym krążeniem jelitowo-wątrobowym. Okres półtrwania obu substancji wynosi około 22 godziny.⁹

Eliminacja z organizmu

Badania z zastosowaniem ezetymibu znakowanego izotopem węgla C¹⁴ (w dawce 20 mg) wykazały, że całkowity ezetymib w osoczu krwi stanowi około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej.¹⁰

Ezetymib jest wydalany głównie z kałem, a w mniejszym stopniu z moczem. W trakcie 10-dniowej zbiórki materiału biologicznego od pacjentów, którym podano znakowany izotopowo ezetymib, odzyskano około 78% całkowitej dawki izotopu promieniotwórczego w stolcu oraz 11% w moczu.¹¹ Po 48 godzinach od podania leku, aktywność promieniotwórcza w osoczu krwi nie była już wykrywalna.¹²

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Dzieci i młodzież

Parametry farmakokinetyczne ezetymibu u dzieci powyżej 6. roku życia są zbliżone do parametrów obserwowanych u osób dorosłych.¹³ Brakuje jednak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u dzieci poniżej 6. roku życia.¹⁴

Doświadczenie kliniczne z zastosowaniem ezetymibu w populacji pediatrycznej obejmuje pacjentów z:¹⁵

• homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną – ciężką postacią zaburzenia lipidowego dziedziczonego autosomalnie recesywnie
• heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną – częstszą postacią zaburzenia lipidowego dziedziczonego autosomalnie dominująco
• sitosterolemią – rzadkim zaburzeniem metabolicznym związanym z gromadzeniem steroli roślinnych

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku podeszłym (65 lat lub starszych) stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu krwi jest około dwukrotnie wyższe w porównaniu z osobami młodszymi (18-45 lat).¹⁶ Pomimo tej różnicy, skuteczność w zakresie zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL oraz profil działań niepożądanych są porównywalne w obu grupach wiekowych.¹⁷ W związku z powyższym, nie ma konieczności dostosowania dawkowania ezetymibu u osób starszych.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę ezetymibu został dokładnie zbadany, a wyniki wskazują na zróżnicowany wpływ w zależności od stopnia nasilenia zaburzeń:

• Łagodne zaburzenia czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh): po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu średnie AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) dla całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,7-krotnie w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby.¹⁹
• Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh): w 14-dniowym badaniu z wielokrotnymi dawkami (10 mg raz na dobę) stwierdzono około 4-krotne zwiększenie średniego AUC całkowitego ezetymibu pomiędzy pierwszym a czternastym dniem badania w porównaniu z osobami zdrowymi.²⁰

Na podstawie tych danych, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki ezetymibu.²¹ Natomiast ze względu na brak danych dotyczących wpływu zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh), nie zaleca się stosowania ezetymibu w tych grupach pacjentów. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh) nie zaleca się stosowania ezetymibu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).”>22}

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężką chorobą nerek (średni klirens kreatyniny ≤30 ml/min/1,73 m²), po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu, obserwowano około 1,5-krotne zwiększenie średniego AUC dla całkowitego ezetymibu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.²³ Wzrost ten nie jest uznawany za klinicznie istotny, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.²⁴

Interesującą obserwacją jest przypadek pacjenta po przeszczepieniu nerki, otrzymującego równocześnie wiele leków, w tym cyklosporynę. U tego pacjenta odnotowano 12-krotny wzrost stężenia całkowitego ezetymibu, co wskazuje na możliwe interakcje lekowe, szczególnie u osób po transplantacji narządów.²⁵

Różnice płciowe

Zaobserwowano pewne różnice w stężeniach ezetymibu w zależności od płci pacjenta. U kobiet stwierdzono nieco wyższe (o około 20%) stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu w porównaniu z mężczyznami.²⁶ Pomimo tych różnic, skuteczność terapeutyczna mierzona zmniejszeniem stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne u obu płci.²⁷ W związku z tym nie jest wymagane dostosowanie dawki ezetymibu w zależności od płci pacjenta.