Działania niepożądane
Ezetimibe Genoptim 10 mg

Działania niepożądane leku Ezetimibe Genoptim

Lek Ezetimibe Genoptim, zawierający substancję czynną ezetymib w dawce 10 mg, stosowany jest w leczeniu hipercholesterolemii. Jak każdy produkt leczniczy, może wywoływać działania niepożądane, choć nie u każdego pacjenta one wystąpią. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę profilu bezpieczeństwa ezetymibu na podstawie badań klinicznych oraz danych z monitorowania po wprowadzeniu produktu do obrotu.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych, które trwały do 112 tygodni, obserwowano działania niepożądane u pacjentów przyjmujących ezetymib w monoterapii (n=2396), w skojarzeniu ze statyną (n=11308) oraz w skojarzeniu z fenofibratem (n=185). Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych oraz liczba pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych były porównywalne w grupach otrzymujących ezetymib i placebo.²

Działania niepożądane w monoterapii i terapii skojarzonej

Przedstawione poniżej działania niepożądane zaobserwowano u pacjentów leczonych ezetymibem w monoterapii (n=2396), które występowały częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo (n=1159), lub u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu ze statyną (n=11308), które występowały częściej niż u pacjentów przyjmujących tylko statynę (n=9361). Uwzględniono również działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu.³

Częstości występowania określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).<sup data-drug="Ezetimibe Genoptim" data-section="Działania niepożądane" title="Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (4

Ezetymib w skojarzeniu z fenofibratem

W przypadku stosowania ezetymibu w skojarzeniu z fenofibratem, najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym był ból brzucha (występujący często). W kontrolowanym placebo klinicznym badaniu wieloośrodkowym, z podwójnie ślepą próbą, uczestniczyli pacjenci z mieszaną hiperlipidemią. 625 pacjentów leczonych było przez 12 tygodni, a 576 pacjentów przez 1 rok.⁵

W badaniu tym, 172 pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat ukończyło 12-tygodniowe leczenie, a 230 pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat (w tym 109 przyjmujących ezetymib w monoterapii przez pierwszych 12 tygodni) ukończyło leczenie trwające 1 rok. Celem badania nie było porównanie leczonych grup pacjentów pod względem występowania rzadkich działań niepożądanych.⁶

Wskaźnik występowania istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz (>3× GGN w kolejnych oznaczeniach) w surowicy wynosił odpowiednio 4,5% (95% CI: 1,9-8,8) dla fenofibratu stosowanego w monoterapii i 2,7% (95% CI: 1,2-5,4) dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem, po dostosowaniu ekspozycji na leczenie. ^{3x GGN w kolejnych oznaczeniach) w surowicy wynosił odpowiednio 4,5% (1,9; 8,8) dla fenofibratu stosowanego w monoterapii i 2,7% (1,2; 5,4) dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem, po dostosowaniu ekspozycji na leczenie.”>7}

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa ezetymibu u dzieci i młodzieży został oceniony w dwóch oddzielnych badaniach klinicznych:

• U dzieci w wieku 6-10 lat z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej lub hipercholesterolemią nierodzinną (n=138), zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT (≥3× GGN w kolejnych oznaczeniach) zaobserwowano u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem w porównaniu z 0% osób z grupy placebo. Nie stwierdzono żadnego przypadku zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (CK) (≥10× GGN) ani przypadków miopatii.⁸
• U starszych dzieci i młodzieży w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=248), u 3% pacjentów (4 pacjentów) leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną obserwowano zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT (≥3× GGN w kolejnych oznaczeniach) w porównaniu z 2% osób (2 pacjentami) z grupy stosującej symwastatynę w monoterapii. Podwyższenie stężenia CK (≥10× GGN) stwierdzono odpowiednio u 2% (2 pacjentów) i 0% uczestników badania. Nie zaobserwowano przypadków miopatii.⁹

Należy zaznaczyć, że powyższe badania nie były dostosowane do oceny porównawczej rzadko występujących działań niepożądanych produktu leczniczego.¹⁰

Pacjenci z chorobą wieńcową

W badaniu IMPROVE-IT z udziałem 18 144 pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg (n=9067) lub symwastatyną w dawce 40 mg (n=9077) w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, obserwowano zbliżone profile bezpieczeństwa.¹¹

Wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 10,6% u pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną oraz 10,1% u pacjentów leczonych symwastatyną. W zakresie najważniejszych powikłań mięśniowych odnotowano:¹²

• Miopatię (zdefiniowaną jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥10× GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥5 i <10× GGN) – częstość występowania wynosiła 0,2% w grupie ezetymibu z symwastatyną i 0,1% w grupie symwastatyny.<sup data-drug="Ezetimibe Genoptim" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano, jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i 13
• Rabdomiolizę (zdefiniowaną jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥10× GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥5 i <10× GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek) – częstość występowania wynosiła 0,1% w grupie ezetymibu z symwastatyną i 0,2% w grupie symwastatyny.<sup data-drug="Ezetimibe Genoptim" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥ 5 i 14

Częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (≥3× GGN) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3%.¹⁵

Działania niepożądane ze strony pęcherzyka żółciowego zgłoszono u 3,1% pacjentów z grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz u 3,5% pacjentów z grupy leczonej symwastatyną. Częstość hospitalizacji z powodu cholecystektomii w obu leczonych grupach wynosiła 1,5%.¹⁶

Nowotwór (zdefiniowany jako dowolny nowotwór) zdiagnozowano podczas badania u odpowiednio 9,4% i 9,5% pacjentów.¹⁷

Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek

W badaniu SHARP (Study of Heart and Renal Protection) z udziałem ponad 9000 pacjentów przyjmujących skojarzone leczenie ezetymibem 10 mg z symwastatyną 20 mg na dobę (n=4650) lub placebo (n=4620), profile bezpieczeństwa były porównywalne w okresie obserwacji wynoszącym średnio 4,9 roku.¹⁸

W tym badaniu rejestrowano tylko ciężkie działania niepożądane i przypadki rezygnacji z leczenia z powodu działań niepożądanych. Częstość przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych była porównywalna (10,4% wśród pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną, 9,8% wśród pacjentów przyjmujących placebo).¹⁹

Częstość występowania miopatii/rabdomiolizy wynosiła 0,2% w przypadku pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną i 0,1% wśród pacjentów przyjmujących placebo. Przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz (>3× GGN) stwierdzono u 0,7% pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną w porównaniu z 0,6% pacjentów przyjmujących placebo. ^{3x GGN) stwierdzono u 0,7% pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną w porównaniu z 0,6% pacjentów przyjmujących placebo.”>20}

W tym badaniu nie odnotowano statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania określonych wcześniej działań niepożądanych, w tym nowotworów (9,4% w grupie leczonej ezetymibem z symwastatyną, 9,5% w grupie przyjmującej placebo), zapalenia wątroby, operacji usunięcia pęcherzyka żółciowego lub powikłań kamicy żółciowej, lub zapalenia trzustki.²¹

Wpływ na parametry laboratoryjne

W kontrolowanych badaniach klinicznych wpływ ezetymibu na parametry laboratoryjne przedstawiał się następująco:

1. Aminotransferazy: w badaniach z grupą kontrolną, w których ezetymib był stosowany w monoterapii, częstość występowania istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i/lub asparaginianowej (AspAT) ≥3× GGN w kolejnych oznaczeniach) była podobna w grupie przyjmujących ezetymib (0,5%) oraz placebo (0,3%). W badaniach, w których ezetymib stosowano w skojarzeniu, częstość występowania wspomnianego uprzednio zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy wynosiła 1,3% w grupie pacjentów przyjmujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną oraz 0,4% w grupie pacjentów przyjmujących wyłącznie statynę.²² Zwiększenie aktywności enzymów przebiegało na ogół bez objawów; nie stwierdzano cech zastoju żółci. Aktywność aminotransferaz powracała do wartości początkowych po zaprzestaniu przyjmowania leków albo podczas dalszego ich stosowania.²³
2. Kinaza kreatynowa (CK): w badaniach klinicznych zgłaszano zwiększenie aktywności CK przekraczające 10 razy górną granicę wartości prawidłowych u 4 spośród 1674 (0,2%) pacjentów stosujących wyłącznie ezetymib w porównaniu z 1 spośród 786 (0,1%) pacjentów stosujących placebo oraz u 1 spośród 917 (0,1%) pacjentów stosujących jednocześnie ezetymib i statyny w porównaniu z 4 spośród 929 (0,4%) pacjentów stosujących wyłącznie statyny. Nie stwierdzono większej liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną (placebo lub statyna w monoterapii).²⁴

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:²⁵

• Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
• tel.: + 48 22 49-21-301
• fax: + 48 22 49-21-309
• Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.²⁶