Właściwości farmakokinetyczne
Exbol 37,5 mg + 325 mg

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Exbol

Produkt leczniczy Exbol zawiera dwie substancje czynne: tramadol (w postaci chlorowodorku) 37,5 mg oraz paracetamol 325 mg w formie tabletek. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę parametrów farmakokinetycznych obu substancji czynnych, zarówno stosowanych w skojarzeniu, jak i osobno.¹

Charakterystyka ogólna substancji czynnych

Tramadol stosowany jest w postaci racematu, w którym we krwi wykrywane są zarówno enancjomery lewoskrętne [-] jak i prawoskrętne [+] oraz metabolit M1. Proces wchłaniania tramadolu jest wolniejszy niż paracetamolu, a jego okres półtrwania jest dłuższy.²

Parametry farmakokinetyczne po podaniu jednorazowym

Po jednorazowym podaniu doustnym tabletki Exbol (37,5 mg tramadolu + 325 mg paracetamolu) obserwuje się następujące parametry farmakokinetyczne:

• Maksymalne stężenie w osoczu dla tramadolu:
  • Dla (+)-tramadolu: 64,3 ng/ml osiągane po 1,8 godziny
  • Dla (-)-tramadolu: 55,5 ng/ml osiągane po 1,8 godziny
• Maksymalne stężenie w osoczu dla paracetamolu: 4,2 μg/ml osiągane po 0,9 godziny
• Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t₁/₂):
  • Dla (+)-tramadolu: 5,1 godziny
  • Dla (-)-tramadolu: 4,7 godziny
  • Dla paracetamolu: 2,5 godziny

W badaniach farmakokinetyki prowadzonych u zdrowych ochotników po jednorazowym i wielokrotnym podaniu skojarzenia tramadol/paracetamol (37,5 mg + 325 mg) nie zaobserwowano istotnych klinicznie zmian parametrów kinetycznych żadnej substancji czynnej w porównaniu z parametrami substancji stosowanych osobno.³

Wchłanianie

Po podaniu doustnym tramadol w postaci racematu wchłania się szybko i prawie całkowicie. Jego średnia bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu pojedynczej dawki 100 mg wynosi około 75%. Co istotne, po wielokrotnym podawaniu dostępność biologiczna zwiększa się do około 90%.⁴

Paracetamol po podaniu doustnym w skojarzeniu z tramadolem (37,5 mg + 325 mg) również wchłania się szybko i prawie całkowicie, głównie w jelicie cienkim. Maksymalne stężenie w surowicy paracetamol osiąga w ciągu jednej godziny, a proces wchłaniania nie ulega zmianie podczas jednoczesnego stosowania z tramadolem.⁵

Warto podkreślić, że podanie skojarzenia tramadolu z paracetamolem razem z pokarmem nie wpływa istotnie na maksymalne wartości stężenia osoczowego ani stopień wchłaniania żadnej z substancji czynnych. Z tego względu produkt Exbol może być przyjmowany podczas posiłków, co zwiększa komfort terapii.⁶

Dystrybucja

Tramadol charakteryzuje się wysokim powinowactwem do tkanek, co potwierdza wysoka wartość pozornej objętości dystrybucji (Vd,β=203 ± 40 l). Wiązanie z białkami osocza jest stosunkowo niewielkie i wynosi około 20%.⁷

Paracetamol podlega rozległej dystrybucji w większości tkanek organizmu, z wyjątkiem tkanki tłuszczowej. Jego pozorna objętość dystrybucji wynosi około 0,9 l/kg. Podobnie jak tramadol, paracetamol w stosunkowo niewielkim stopniu (około 20%) wiąże się z białkami osocza.⁸

Metabolizm

Tramadol po podaniu doustnym ulega intensywnym procesom metabolicznym. Około 30% dawki leku wydala się z moczem w postaci niezmienionej, natomiast 60% dawki wydalane jest w postaci metabolitów.⁹

Tramadol podlega dwóm głównym procesom metabolicznym:

1. O-demetylacji katalizowanej przez enzym CYP2D6, prowadzącej do powstania metabolitu M1
2. N-demetylacji katalizowanej przez enzym CYP3A, prowadzącej do powstania metabolitu M2

Na stężenie tramadolu lub jego aktywnego metabolitu w osoczu może wpływać zahamowanie jednego lub obu typów izoenzymów CYP3A4 i CYP2D6 biorących udział w metabolizmie tramadolu. Metabolit M1 ulega dalszym przemianom metabolicznym poprzez N-demetylację i sprzęganie z kwasem glukuronowym.¹⁰

Warto podkreślić, że okres półtrwania metabolitu M1 w osoczu wynosi 7 godzin. Ten metabolit wykazuje właściwości przeciwbólowe i działa silniej niż lek macierzysty. Jednak stężenie M1 w osoczu jest kilkakrotnie niższe niż stężenie tramadolu i mało prawdopodobne jest, by po podaniu wielokrotnym zmieniał się jego wpływ na efekt kliniczny.¹¹

Paracetamol metabolizowany jest głównie w wątrobie w dwóch głównych mechanizmach:

1. Sprzęganie z kwasem glukuronowym
2. Sprzęganie z kwasem siarkowym

Drugi z wymienionych mechanizmów może ulec szybkiemu wysyceniu po podaniu dawek przekraczających dawki terapeutyczne. Niewielka część paracetamolu (mniej niż 4%) jest metabolizowana przy udziale cytochromu P450 do postaci aktywnego związku pośredniego (N-acetyl-benzochinonoimina). W normalnych warunkach ten metabolit jest szybko neutralizowany przez zredukowany glutation i wydalany z moczem po sprzężeniu z cysteiną i kwasem merkaptomoczowym. Jednak w przypadku znacznego przedawkowania, ilość tego potencjalnie toksycznego metabolitu wzrasta.¹²

Wydalanie

Tramadol i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. Oznacza to, że funkcja nerek ma istotne znaczenie dla klirensu leku i jego metabolitów.¹³

Paracetamol charakteryzuje się okresem półtrwania u dorosłych wynoszącym około 2-3 godzin. Warto zaznaczyć, że okres ten jest krótszy u dzieci i nieco dłuższy u noworodków oraz pacjentów z marskością wątroby. Paracetamol wydalany jest z organizmu głównie po utworzeniu pochodnych sprzężonych z kwasem glukuronowym i siarkowym, a proces ten jest zależny od dawki. Mniej niż 9% paracetamolu wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej.¹⁴

W przypadku niewydolności nerek dochodzi do wydłużenia okresu półtrwania obydwu sprzężonych pochodnych paracetamolu, co może mieć znaczenie przy dawkowaniu leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.¹⁵