Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Exbol

Produkt leczniczy Exbol zawierający połączenie tramadolu chlorowodorku (37,5 mg) i paracetamolu (325 mg) został poddany szeregowi badań przedklinicznych w celu określenia jego bezpieczeństwa stosowania. Niniejszy artykuł przedstawia szczegółowe dane dotyczące potencjalnego działania teratogennego, toksycznego, mutagennego oraz rakotwórczego substancji czynnych zawartych w leku, a także ich wpływu na reprodukcję i płodność.¹

Działanie teratogenne

Badania przedkliniczne wykazały brak działania teratogennego związanego z podawaniem ustalonego połączenia tramadolu i paracetamolu u potomstwa szczurów otrzymujących lek drogą doustną. Nie stwierdzono żadnych wad wrodzonych, które można by przypisać bezpośrednio działaniu produktu.²

Toksyczność embrionalna i płodowa

W badaniach na modelach zwierzęcych zaobserwowano, że skojarzenie tramadolu i paracetamolu wykazuje działanie embriotoksyczne i fetotoksyczne, ale jedynie przy podawaniu dawek znacznie przekraczających maksymalne dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. U ciężarnych samic szczurów otrzymujących dawki toksyczne (tramadol/paracetamol w dawce 50/434 mg/kg m.c.), które przekraczały 8,3-krotnie maksymalną dawkę terapeutyczną dla ludzi, zaobserwowano następujące efekty:³

• Zmniejszenie masy ciała płodu
• Zwiększenie liczby dodatkowych żeber

Co istotne, nawet przy tak wysokich dawkach nie zaobserwowano działań teratogennych. Ponadto, kiedy produkt podawano w niższych dawkach (tramadol/paracetamol w dawce 10/87 i 25/217 mg/kg m.c.), które wywoływały mniej szkodliwe skutki u ciężarnych samic, nie stwierdzono toksycznego wpływu na zarodek i płód.⁴

Potencjał mutagenny

Standardowe badania mutagenności nie wykazały potencjalnego ryzyka wystąpienia działań genotoksycznych u ludzi po zastosowaniu kombinacji tramadolu i paracetamolu. Wyniki testów były negatywne, co sugeruje brak istotnego ryzyka uszkodzenia materiału genetycznego.⁵

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzone badania rakotwórczości nie wskazują na istnienie potencjalnego ryzyka karcynogennego u ludzi po zastosowaniu produktu Exbol. Nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania nowotworów w modelach zwierzęcych.⁶

Dane przedkliniczne dotyczące poszczególnych składników

Tramadol – wpływ na rozwój i reprodukcję

Badania przedkliniczne dotyczące tramadolu dostarczyły następujących informacji:⁷

• Wpływ na rozwój narządów – zaobserwowano wpływ na rozwój narządów u zwierząt, ale tylko przy bardzo wysokich dawkach
• Zaburzenia procesu kostnienia – stwierdzono wpływ na proces kostnienia u zwierząt
• Zwiększona śmiertelność noworodków – obserwowano przy bardzo wysokich dawkach, które wywoływały również szkodliwe działania u ciężarnych samic
• Przenikanie przez łożysko – wykazano, że tramadol przenika przez barierę łożyskową

Warto podkreślić, że nie obserwowano niekorzystnego wpływu na płodność, zdolności reprodukcyjne i rozwój potomstwa przy stosowaniu dawek terapeutycznych. W szczegółowych badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu na płodność po podaniu tramadolu w dawce wynoszącej 50 mg/kg m.c. u samców i 75 mg/kg m.c. u samic.⁸

Paracetamol – profil bezpieczeństwa

Wyniki badań przedklinicznych dotyczących paracetamolu wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa przy stosowaniu dawek terapeutycznych:⁹

• Genotoksyczność – szeroko zakrojone badania nie wykazały znaczącego ryzyka genotoksyczności w przypadku podawania paracetamolu w dawkach terapeutycznych (tj. nietoksycznych)
• Potencjał karcynogenny – długotrwałe badania prowadzone na szczurach i myszach nie wykazały istotnych działań indukujących rozwój nowotworów, o ile paracetamol nie był podawany w dawkach hepatotoksycznych

Wyniki długotrwałych badań prowadzonych na szczurach i myszach nie wykazały istnienia znaczących działań indukujących rozwój nowotworów, jeśli paracetamol nie był podawany w dawkach hepatotoksycznych, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania leku przy zachowaniu zalecanych dawek.¹⁰

Wpływ na reprodukcję

Na podstawie wyników badań na zwierzętach i zebranych dotychczas rozległych doświadczeń klinicznych nie stwierdzono żadnych oznak wskazujących na szkodliwy wpływ połączenia tramadolu i paracetamolu na reprodukcję. Dane przedkliniczne nie wskazują na istotne ryzyko zaburzeń funkcji rozrodczych przy stosowaniu produktu Exbol w zalecanych dawkach terapeutycznych.¹¹