Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Etadron

Bezpieczeństwo stosowania eksemestanu zostało kompleksowo ocenione w licznych badaniach przedklinicznych obejmujących badania toksykologiczne po wielokrotnym podaniu, badania mutagenności, ocenę wpływu na reprodukcję oraz badania potencjału rakotwórczego. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące przedklinicznej oceny bezpieczeństwa eksemestanu zawartego w produkcie leczniczym Etadron.¹

Badania toksykologiczne po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach i psach po wielokrotnym podaniu eksemestanu, zaobserwowane efekty były związane głównie z farmakologicznym działaniem substancji czynnej. Dominującym objawem toksyczności był wpływ na narządy rozrodcze, co bezpośrednio wynika z mechanizmu działania leku jako inhibitora aromatazy. Dodatkowe działania toksyczne obejmujące wpływ na wątrobę, nerki oraz ośrodkowy układ nerwowy były obserwowane wyłącznie po zastosowaniu dawek znacznie przekraczających maksymalną ekspozycję u ludzi. Ta obserwacja wskazuje na niewielkie znaczenie kliniczne tych zjawisk dla pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Etadron w dawkach terapeutycznych.²

Potencjał mutagenny

Eksemestan został poddany kompleksowej ocenie potencjału genotoksycznego przy zastosowaniu szeregu uznanych testów in vitro i in vivo. Badania wykazały, że substancja czynna nie wykazuje działania genotoksycznego w następujących testach:

• Test Amesa na bakteriach
• Badania na komórkach V79 chińskich chomików
• Testy na hepatocytach szczurzych
• Test jąderkowy przeprowadzony u myszy

Należy odnotować, że eksemestan wykazywał działanie klastogenne (powodujące uszkodzenia chromosomów) w badaniach na limfocytach in vitro. Jednakże, co istotne z klinicznego punktu widzenia, efekt ten nie został potwierdzony w dwóch niezależnych badaniach in vivo, co sugeruje brak znaczącego ryzyka genotoksyczności w warunkach stosowania u pacjentów.³

Toksyczny wpływ na reprodukcję

W badaniach dotyczących wpływu eksemestanu na zdolności reprodukcyjne, substancja czynna wykazywała działanie embriotoksyczne u szczurów i królików po zastosowaniu dawek odpowiadających dawce 25 mg/dobę stosowanej u ludzi. Jest to istotna obserwacja z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży. Warto jednak podkreślić, że w przeprowadzonych badaniach nie zaobserwowano działania teratogennego (powodującego wady rozwojowe) eksemestanu, co stanowi ważną informację z punktu widzenia profilu bezpieczeństwa substancji.⁴

Badania potencjału rakotwórczego

Badania na szczurach: W dwuletnim badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na samicach szczurów nie zaobserwowano nowotworów, które można by powiązać z leczeniem eksemestanem. W przypadku samców szczurów badanie zostało zakończone wcześniej – po 92 tygodniach – z powodu wczesnych zgonów zwierząt wynikających z przewlekłej nefropatii.⁵

Badania na myszach: Dwuletnie badanie działania rakotwórczego przeprowadzone na myszach wykazało zwiększenie częstości występowania nowotworów wątroby zarówno u samic, jak i samców, którym podawano średnie i duże dawki eksemestanu (150 i 450 mg/kg mc./dobę). Uważa się, że zjawisko to jest związane z indukcją wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Co istotne, taki efekt zaobserwowano u myszy, natomiast nie został on potwierdzony w badaniach klinicznych z udziałem ludzi.⁶

Dodatkowo, po zastosowaniu dużych dawek eksemestanu (450 mg/kg mc./dobę) u samców myszy zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaka nerki. Ta zmiana jest uznawana za zależną od płci oraz gatunku i występuje po dawce stanowiącej 63-krotność dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi.⁷

Znaczenie kliniczne badań przedklinicznych

Na podstawie kompleksowej analizy wszystkich dostępnych danych przedklinicznych można stwierdzić, że żadne z zaobserwowanych działań eksemestanu w badaniach na zwierzętach nie ma istotnego znaczenia klinicznego w kontekście stosowania produktu leczniczego Etadron u pacjentów w zalecanych dawkach terapeutycznych (25 mg). Skutki obserwowane w badaniach toksykologicznych występowały głównie po dawkach znacznie przekraczających ekspozycję kliniczną, a zmiany nowotworowe zaobserwowane u myszy są uznawane za specyficzne gatunkowo, bez istotnego wpływu na bezpieczeństwo stosowania leku u ludzi.⁸