Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Escitalopram LEK-AM

Ocena bezpieczeństwa przedklinicznego escytalopramu opiera się na niepełnym zestawie konwencjonalnych badań nieklinicznych, co wynika z udokumentowanego podobieństwa profili toksykologiczno-kinetycznych i toksykologicznych escytalopramu i cytalopramu w badaniach przeprowadzonych na szczurach. W związku z tym, informacje dotyczące cytalopramu można ekstrapolować na escytalopram.¹

Kardiotoksyczność w badaniach na zwierzętach

Porównawcze badania toksykologiczne przeprowadzone na szczurach wykazały, że zarówno escytalopram, jak i cytalopram wykazują potencjalne działanie toksyczne na mięsień sercowy. Obserwowano rozwój zastoinowej niewydolności serca po kilkutygodniowym podawaniu dawek wywołujących ogólne działanie toksyczne. Występowanie kardiotoksyczności korelowało przede wszystkim z maksymalnymi stężeniami leku w osoczu, a nie z ogólną ekspozycją mierzoną wartością AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie).²

W badaniach zaobserwowano, że maksymalne stężenia escytalopramu w osoczu, przy których nie występowały działania niepożądane, były ośmiokrotnie wyższe od stężeń osiąganych w praktyce klinicznej. Wartość AUC dla escytalopramu była jedynie 3-4 razy większa niż ekspozycja podczas standardowej terapii. W przypadku cytalopramu, wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy wyższe od ekspozycji klinicznej.³

Mechanizm kardiotoksyczności escytalopramu i cytalopramu prawdopodobnie wiąże się z nasilonym wpływem na aminy biogenne, prowadzącym do zmian hemodynamicznych (redukcja przepływu krwi w naczyniach wieńcowych) i niedokrwienia. Jednak dokładny mechanizm tego działania nie został w pełni wyjaśniony. Co istotne, doświadczenia kliniczne z cytalopramem oraz dane z badań klinicznych escytalopramu nie wykazały korelacji między tymi obserwacjami przedklinicznymi a bezpieczeństwem stosowania u ludzi.⁴

Fosfolipidoza

Długotrwałe podawanie escytalopramu i cytalopramu szczurom prowadziło do zwiększenia zawartości fosfolipidów w różnych tkankach, w tym w płucach, najądrzach i wątrobie. Zwiększenie zawartości fosfolipidów w najądrzach i wątrobie odnotowano przy ekspozycji na lek zbliżonej do tej osiąganej u ludzi. Zjawisko to było odwracalne po przerwaniu podawania leku.⁵

Kumulację fosfolipidów (fosfolipidozę) u zwierząt obserwowano również w związku ze stosowaniem innych leków o właściwościach amfifilnych kationów. Kliniczne znaczenie tego zjawiska dla człowieka pozostaje niewyjaśnione.⁶

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania toksycznego wpływu na rozwój przeprowadzone na szczurach wykazały działanie embriotoksyczne escytalopramu objawiające się zmniejszeniem masy ciała płodów oraz przemijającym opóźnieniem kostnienia. Efekty te obserwowano przy ekspozycji (wyrażonej wartością AUC) przekraczającej ekspozycję osiąganą podczas stosowania klinicznego. Nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁷

Badania dotyczące okresu przed- i pourodzeniowego wykazały zmniejszoną przeżywalność potomstwa w okresie laktacji. Efekt ten wystąpił przy ekspozycji (wyrażonej wartością AUC) wyższej od ekspozycji osiąganej podczas stosowania klinicznego.⁸

Wpływ na płodność

Dane z badań na zwierzętach wykazały, że cytalopram powoduje zmniejszenie wskaźników płodności i ciążowego, redukcję liczby implantacji oraz powstawanie nieprawidłowego nasienia. Efekty te obserwowano przy narażeniu znacznie przekraczającym ekspozycję uzyskiwaną u ludzi. Dla escytalopramu brak analogicznych danych dotyczących wpływu na płodność u zwierząt.⁹

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Całościowa analiza danych przedklinicznych wskazuje, że obserwowane działania niepożądane escytalopramu występowały głównie przy ekspozycjach znacznie przewyższających ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Dane z doświadczeń klinicznych nie potwierdzają istotnego ryzyka kardiotoksyczności ani innych poważnych działań niepożądanych obserwowanych w badaniach przedklinicznych przy stosowaniu dawek terapeutycznych. Niemniej jednak, obserwacje z badań przedklinicznych podkreślają konieczność zachowania ostrożności, zwłaszcza przy stosowaniu escytalopramu u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego oraz kobiet w ciąży.¹⁰