Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania escytalopramu

Analizy przedkliniczne dotyczące escytalopramu nie obejmują pełnego zestawu konwencjonalnych badań, ponieważ wcześniejsze badania toksykologiczno-kinetyczne i toksykologiczne przeprowadzone na szczurach wykazały podobny profil bezpieczeństwa escytalopramu i cytalopramu. Z tego względu dane dotyczące cytalopramu można ekstrapolować na escytalopram.¹

Toksyczność kardiologiczna w badaniach na szczurach

W porównawczych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano, że zarówno escytalopram, jak i cytalopram wywierają działanie toksyczne na mięsień sercowy. Efekty te obejmowały zastoinową niewydolność serca po kilkutygodniowym podawaniu dawek wywołujących ogólnoustrojowe działanie toksyczne. Obserwowana kardiotoksyczność wydaje się być silniej skorelowana z maksymalnymi stężeniami w osoczu niż z całkowitą ekspozycją (wyrażoną jako AUC).²

Należy podkreślić, że maksymalne stężenia w osoczu, przy których nie obserwowano działań niepożądanych, były 8-krotnie wyższe od stężeń osiąganych podczas stosowania klinicznego. Wartość AUC dla escytalopramu była tylko 3-4 razy większa od ekspozycji występującej w warunkach klinicznych, natomiast wartości AUC dla S-enancjomeru cytalopramu były 6-7 razy większe od ekspozycji klinicznej.³

Obserwowane efekty kardiotoksyczne najprawdopodobniej wiążą się z silnym wpływem na aminy biogenne, co stanowi działanie wtórne do podstawowego efektu farmakologicznego. Prowadzi to do zmian hemodynamicznych, w szczególności redukcji przepływu krwi w naczyniach wieńcowych i następczego niedokrwienia. Dokładny mechanizm działania kardiotoksycznego pozostaje jednak niewyjaśniony.⁴

Co istotne, doświadczenia kliniczne w stosowaniu cytalopramu oraz dane z badań klinicznych escytalopramu nie wykazują korelacji między obserwowanymi efektami przedklinicznymi a działaniem leku w warunkach klinicznych.⁵

Fosfolipidoza w badaniach długoterminowych

Długotrwałe podawanie escytalopramu i cytalopramu szczurom prowadziło do zwiększenia zawartości fosfolipidów w różnych tkankach, przede wszystkim w płucach, najądrzach i wątrobie. Zwiększenie zawartości fosfolipidów w najądrzach i wątrobie obserwowano przy ekspozycji na poziomie podobnym do występującego u ludzi.⁶

Zjawisko to, określane jako fosfolipidoza, miało charakter odwracalny i ustępowało po zakończeniu podawania leku. Kumulacja fosfolipidów u zwierząt była obserwowana podczas stosowania wielu leków o właściwościach amfifilnych kationów. Znaczenie kliniczne tego zjawiska u ludzi pozostaje nieustalone.⁷

Toksyczność rozwojowa i wpływ na rozrodczość

W badaniach toksycznego oddziaływania na rozwój u szczurów zaobserwowano działanie embriotoksyczne escytalopramu przy ekspozycji (wyrażonej jako AUC) przekraczającej poziom obserwowany w warunkach klinicznych. Efekty te obejmowały:

• Zmniejszenie masy ciała płodów
• Przemijające opóźnienie kostnienia

Nie stwierdzono natomiast zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁸

Badania przeprowadzone w okresie około- i pourodzeniowym wykazały zmniejszoną przeżywalność potomstwa w okresie laktacji przy narażeniu (wyrażonym jako AUC) przekraczającym poziom ekspozycji występujący w praktyce klinicznej.⁹

Dane z badań na zwierzętach dotyczące cytalopramu wykazały, że substancja ta może wpływać na parametry płodności, powodując:

• Zmniejszenie wskaźników płodności
• Obniżenie wskaźników ciążowych
• Redukcję liczby implantacji
• Powstawanie nieprawidłowego nasienia

Efekty te występowały jednak przy narażeniu znacznie przewyższającym ekspozycję uzyskiwaną u ludzi. Należy podkreślić, że brak jest analogicznych danych dotyczących escytalopramu.¹⁰