Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Epirubicin Accord

Epirubicyny chlorowodorek powinien być stosowany wyłącznie pod nadzorem lekarza specjalisty z doświadczeniem w terapii cytotoksycznej. Terapię można rozpocząć dopiero po ustąpieniu objawów ostrej toksyczności (zapalenie jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość, zakażenia uogólnione) związanych z wcześniejszym leczeniem cytotoksycznym.¹

Podawanie wysokich dawek epirubicyny

Stosowanie dużych dawek epirubicyny chlorowodorku (≥ 90 mg/m² pc. co 3-4 tygodnie) powoduje działania niepożądane podobne do tych występujących po standardowych dawkach (<90 mg/m² pc.), jednak ze zwiększonym nasileniem neutropenii i zapalenia błon śluzowych, w tym jamy ustnej. Leczenie wysokimi dawkami wymaga stałej obserwacji pacjenta ze względu na ryzyko wystąpienia klinicznych powikłań związanych z ciężkim zahamowaniem czynności szpiku kostnego.²

Kardiotoksyczność

Leczenie antracyklinami, do których należy epirubicyna, wiąże się z ryzykiem wystąpienia kardiotoksyczności, która może występować w postaci wczesnej (ostrej) lub późnej (opóźnionej).³

Wczesna (ostra) kardiotoksyczność

Charakteryzuje się głównie:⁴

• Częstoskurczem zatokowym
• Nieprawidłowościami w zapisie EKG, takimi jak niespecyficzne zmiany odcinka ST-T
• Tachyarytmią, w tym przedwczesnymi skurczami komorowymi i częstoskurczem komorowym
• Bradykardią
• Blokiem przedsionkowo-komorowym i blokiem odnogi pęczka Hisa

Zmiany te rzadko mają istotne znaczenie kliniczne, zwykle nie rozwijają się w kardiotoksyczność opóźnioną i nie stanowią wskazania do przerwania leczenia epirubicyną.⁵

Późna (opóźniona) kardiotoksyczność

Rozwija się na skutek długotrwałego leczenia epirubicyną lub w ciągu 2-3 miesięcy po jego zakończeniu. Obserwowano również wystąpienie późnych objawów kardiotoksyczności nawet kilka miesięcy lub lat po zakończeniu terapii. Opóźniona kardiomiopatia objawia się:⁶

• Zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)
• Objawami zastoinowej niewydolności serca (CHF), takimi jak:
  • Duszność
  • Obrzęk płuc
  • Obrzęk ortostatyczny
  • Kardiomegalia i powiększenie wątroby
  • Skąpomocz
  • Wodobrzusze
  • Wysięk opłucnowy
  • Rytm cwałowy serca

Zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca (CHF) jest najcięższą postacią kardiomiopatii wywołanej antracyklinami i stanowi wskazanie do zmniejszenia dawki leku.⁷

Ryzyko rozwoju CHF gwałtownie wzrasta po przekroczeniu całkowitej dawki skumulowanej epirubicyny chlorowodorku powyżej 900 mg/m² pc. W przypadku konieczności zastosowania większej dawki należy zachować szczególną ostrożność.⁸

Monitorowanie czynności serca

Należy monitorować czynność serca pacjentów zarówno przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną, jak i w jego trakcie, aby zminimalizować ryzyko ciężkiej niewydolności serca. Regularne monitorowanie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) podczas terapii zmniejsza ryzyko wystąpienia ciężkiej niewydolności serca.⁹

Po wystąpieniu pierwszych objawów zaburzenia czynności serca należy natychmiast przerwać podawanie epirubicyny. Do ilościowej oceny czynności serca zaleca się stosowanie:¹⁰

• Wielobramkowej wentrykulografii radioizotopowej (MUGA)
• Echokardiografii (ECHO)

Wyjściowa ocena czynności serca przy użyciu EKG i/lub MUGA/ECHO jest szczególnie zalecana u pacjentów z czynnikami ryzyka kardiotoksyczności. Ponowna ocena LVEF za pomocą MUGA lub ECHO powinna być przeprowadzana szczególnie przy stosowaniu skumulowanej dawki antracyklin. Techniki stosowane do oceny czynności serca powinny być spójne podczas całego procesu leczenia.¹¹

Czynniki ryzyka kardiotoksyczności

Do czynników ryzyka kardiotoksyczności należą:¹²

• Aktywne lub uśpione choroby układu krążenia
• Wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia w okolicy śródpiersia/osierdzia
• Wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenodionami
• Jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na kurczliwość serca lub o działaniu kardiotoksycznym (np. trastuzumab)
• Podeszły wiek

Stosowanie epirubicyny w skojarzeniu z trastuzumabem

U pacjentów leczonych trastuzumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z antracyklinami, takimi jak epirubicyna, obserwowano niewydolność serca (klasa II-IV wg NYHA), która może być umiarkowana lub ciężka i prowadzić do zgonu.¹³

Trastuzumab i antracykliny (w tym epirubicyna) nie powinny być obecnie stosowane w skojarzeniu, z wyjątkiem dobrze kontrolowanych badań klinicznych z monitorowaniem czynności serca. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali antracykliny, również są narażeni na ryzyko kardiotoksyczności podczas leczenia trastuzumabem, choć ryzyko to jest mniejsze niż w przypadku jednoczesnego stosowania obu leków.¹⁴

Zgłaszany okres półtrwania trastuzumabu jest zmienny i może utrzymywać się w krwiobiegu do siedmiu miesięcy. Dlatego, jeśli to możliwe, lekarze powinni unikać leczenia antracyklinami przez okres do siedmiu miesięcy po zakończeniu podawania trastuzumabu. Jeśli nie jest to możliwe, należy ściśle monitorować czynność serca pacjenta.¹⁵

W przypadku wystąpienia objawowej niewydolności serca podczas leczenia trastuzumabem po wcześniejszej terapii epirubicyną, należy zastosować standardowe leczenie niewydolności serca.¹⁶

Toksyczność hematologiczna

Epirubicyna, podobnie jak inne leki cytotoksyczne, może powodować zahamowanie czynności szpiku kostnego. Należy wykonać pełną morfologię krwi, włącznie z rozmazem białych krwinek, przed rozpoczęciem oraz w trakcie każdego cyklu leczenia epirubicyną.¹⁷

Najczęstszymi objawami toksyczności hematologicznej są leukopenia i/lub granulocytopenia (neutropenia), które są zależne od dawki i stanowią najczęstsze działanie ograniczające dawkowanie produktu. Objawy te są zazwyczaj cięższe przy stosowaniu dużych dawek, osiągając maksymalne nasilenie między 10 a 14 dniem po podaniu leku, a następnie powracając do normy do 21 dnia.¹⁸

Może również wystąpić małopłytkowość i niedokrwistość. Klinicznymi następstwami ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego mogą być: gorączka, zakażenia, sepsa/posocznica, wstrząs septyczny, krwotok, niedotlenienie tkanek lub zgon.¹⁹

Wtórna białaczka

Wtórna białaczka, z lub bez stanu przedbiałaczkowego, obserwowana była u pacjentów leczonych antracyklinami, w tym epirubicyną. Występuje ona częściej w przypadku:²⁰

• Skojarzonego leczenia epirubicyną z lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA
• Stosowania epirubicyny w połączeniu z radioterapią
• Stosowania u pacjentów nieleczonych wcześniej lekami cytotoksycznymi
• Zwiększenia dawki antracyklin

Okres latencji białaczki może wynosić 1-3 lat.²¹

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Epirubicyna jest substancją wywołującą wymioty. Krótko po podaniu leku może wystąpić zapalenie błony śluzowej/zapalenie jamy ustnej, które w ciężkich przypadkach może prowadzić do owrzodzenia błony śluzowej w ciągu kilku dni. U większości pacjentów objawy te ustępują w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia.²²

Czynność wątroby

Główną drogą eliminacji epirubicyny jest układ wątrobowo-żółciowy. Przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie należy monitorować stężenie bilirubiny i aktywność AspAT w surowicy krwi. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny lub aktywnością AspAT może wystąpić wolniejszy klirens leku, co zwiększa ryzyko toksyczności ogólnej.²³

U tych pacjentów zaleca się stosowanie mniejszych dawek leku. Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby nie powinni otrzymywać epirubicyny.²⁴

Czynność nerek

Przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy krwi. U pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy >5 mg/dL wymagane jest odpowiednie dostosowanie dawki leku.²⁵

Powikłania w miejscu podania

W miejscu podania może wystąpić stwardnienie ścian naczynia żylnego wskutek wstrzyknięcia leku do małego naczynia lub wielokrotnego podania do tej samej żyły. Przestrzeganie zaleceń dotyczących dawkowania może zmniejszyć ryzyko zapalenia żył/zakrzepowego zapalenia żył w miejscu podania.²⁶

Wynaczynienie

Wynaczynienie epirubicyny podczas iniekcji dożylnej może spowodować ból, ciężkie uszkodzenie tkanek (pęcherze, ciężkie zapalenie tkanki łącznej), martwicę tkanek. W przypadku wystąpienia objawów wynaczynienia podczas podawania dożylnego epirubicyny należy natychmiast przerwać infuzję.²⁷

Działaniom niepożądanym związanym z wynaczynieniem antracyklin można zapobiec lub zmniejszyć je poprzez natychmiastowe zastosowanie swoistego leczenia, np. deksrazoksanu. Ból można złagodzić przez schłodzenie miejsca wynaczynienia oraz zastosowanie kwasu hialuronowego i sulfotlenku dimetylu (DMSO).²⁸

Martwica może wystąpić po kilku tygodniach od wynaczynienia, dlatego pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską. W przypadku wystąpienia martwicy należy skonsultować się z chirurgiem plastycznym w celu usunięcia martwej tkanki.²⁹

Inne zaburzenia

Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, podczas stosowania epirubicyny opisywano występowanie zakrzepowego zapalenia żył i zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym zatorowości płucnej (w niektórych przypadkach zakończonej zgonem).³⁰

Zespół rozpadu guza

Epirubicyna może powodować hiperurykemię ze względu na nasilony katabolizm puryn towarzyszący szybkiemu polekowemu rozpadowi komórek nowotworowych (zespół rozpadu guza). Po rozpoczęciu leczenia należy monitorować stężenia kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi.³¹

Potencjalne powikłania zespołu rozpadu guza można minimalizować poprzez:³²

• Nawadnianie pacjenta
• Alkalizację moczu
• Profilaktykę hiperurykemii przy użyciu allopurynolu

Działanie immunosupresyjne i szczepienia

Podawanie żywych lub żywych atenuowanych (o osłabionej zjadliwości) szczepionek pacjentom z obniżoną odpornością spowodowaną przez chemioterapeutyki, w tym epirubicynę, może prowadzić do ostrych lub śmiertelnych zakażeń. Należy unikać podawania żywych szczepionek pacjentom otrzymującym epirubicynę.³³

Można podawać szczepionki z martwymi drobnoustrojami lub inaktywowane, jednak odpowiedź organizmu na takie szczepionki może być zmniejszona.³⁴

Zaburzenia układu rozrodczego

Epirubicyna może wykazywać działanie genotoksyczne. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety leczeni epirubicyną powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie terapii. Pacjenci planujący posiadanie dzieci po zakończeniu leczenia powinni zasięgnąć porady genetyka.³⁵

Podanie dopęcherzowe

Epirubicyna podawana dopęcherzowo może powodować objawy chemicznego zapalenia pęcherza moczowego, takie jak:³⁶

• Trudności w oddawaniu moczu
• Wielomocz
• Moczenie nocne
• Bolesne oddawanie moczu
• Krwiomocz
• Dyskomfort pęcherza moczowego
• Martwica ściany pęcherza

Może również wystąpić obkurczenie pęcherza moczowego. Szczególnej uwagi wymagają problemy z cewnikowaniem pacjenta (np. niedrożność cewki moczowej spowodowana dużym guzem wewnątrz pęcherza).³⁷

Podanie dotętnicze

Dotętnicze podanie epirubicyny (przezcewnikowa embolizacja tętnicy w miejscowej lub obszarowej terapii pierwotnego lub przerzutowego nowotworu wątroby) może wywoływać, oprócz ogólnej toksyczności podobnej do obserwowanej po podaniu dożylnym, także miejscowe lub obszarowe zaburzenia, takie jak:³⁸

• Wrzody żołądka i dwunastnicy (prawdopodobnie na skutek refluksu leku do tętnicy żołądkowej)
• Zwężenie dróg żółciowych na skutek polekowego pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych

Ta droga podania może prowadzić do rozległej martwicy tkanek, które uległy perfuzji.³⁹

Ostrzeżenie dotyczące substancji pomocniczych

Produkt leczniczy Epirubicin Accord zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na mL, co oznacza, że praktycznie nie zawiera sodu.⁴⁰