Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Elymbus

Badania przedkliniczne dotyczące bimatoprostu, substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Elymbus (0,1 mg/g), dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku. Analizy niekliniczne wykazały skutki tylko przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalne narażenie u ludzi, co sugeruje niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.¹

Pigmentacja tęczówki i efekty wokółoczne w badaniach na naczelnych

W długoterminowych badaniach na małpach, którym podawano bimatoprost do oka w stężeniu ≥0,3 mg/ml przez okres 1 roku, zaobserwowano dwa główne efekty: zwiększoną pigmentację tęczówki oraz przemijające, zależne od dawki zmiany w tkankach okołoocznych. Te ostatnie charakteryzowały się wyraźną górną i/lub dolną bruzdą oraz poszerzeniem szpary powiekowej. Mechanizm zwiększonej pigmentacji tęczówki najprawdopodobniej wynika ze zwiększonej stymulacji wytwarzania melaniny w melanocytach, a nie ze wzrostu liczby samych melanocytów. Istotne jest, że nie zaobserwowano żadnych czynnościowych ani mikroskopowych zmian związanych z działaniem leku na tkanki wokół oka, a dokładny mechanizm powodujący zmiany wokółoczne pozostaje nieznany.²

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Kompleksowa seria badań przeprowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo nie wykazała działania mutagennego ani rakotwórczego bimatoprostu, co stanowi istotną informację dotyczącą bezpieczeństwa długoterminowego stosowania tego leku.³

Wpływ na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy

Bimatoprost nie wykazywał negatywnego wpływu na płodność u szczurów nawet przy dawkach do 0,6 mg/kg mc./dobę, które były co najmniej 103-krotnie wyższe od ekspozycji uzyskiwanej u ludzi po podaniu bimatoprostu 0,3 mg/ml. W badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego u myszy i szczurów zaobserwowano poronienia, jednak bez wpływu na rozwój płodów przy dawkach, które były odpowiednio przynajmniej 860-krotnie lub 1700-krotnie wyższe niż dawka bimatoprostu 0,3 mg/ml stosowana u ludzi. Te wysokie dawki powodowały ogólnoustrojową ekspozycję co najmniej 33- lub 97-krotnie wyższą niż zamierzone narażenie u ludzi.⁴

Badania toksyczności okołoporodowej i pourodzeniowej

W badaniach okołoporodowych i pourodzeniowych przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano, że toksyczne działanie bimatoprostu na organizm matki powodowało skrócenie czasu ciąży, obumarcie płodu oraz zmniejszenie masy ciała potomstwa przy dawkach ≥ 0,3 mg/kg mc./dobę (ekspozycja co najmniej 41-krotnie wyższa od ekspozycji u ludzi po podaniu bimatoprostu 0,3 mg/ml). Istotne jest podkreślenie, że mimo tych efektów nie zaobserwowano wpływu na funkcje neurobehawioralne potomstwa.⁵

Farmakokinetyka oczna w badaniach na zwierzętach

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że maksymalne stężenie kwasu bimatoprostowego (głównego aktywnego metabolitu) osiągane jest po 1 godzinie od podania zarówno produktu Elymbus, jak i kropli do oczu z bimatoprostem 0,1 mg/ml, zarówno w cieczy wodnistej, jak i ciałku rzęskowym tęczówki.⁶

Na podstawie skumulowanej zawartości bimatoprostu i bimatoprostu w postaci wolnego kwasu uzyskano następujące wyniki:⁷

Powyższe dane wskazują, że Elymbus zapewnia wyższe stężenia i ekspozycję w tkankach oka w porównaniu z kroplami bimatoprostu 0,1 mg/ml, ale niższe w porównaniu z kroplami bimatoprostu 0,3 mg/ml.⁸

Ocena toksyczności ocznej

Istotnym aspektem bezpieczeństwa stosowania preparatu Elymbus są wyniki badań toksyczności miejscowej. Codzienne podawanie do oka produktu leczniczego Elymbus zwierzętom przez okres 28 dni nie wykazało żadnego miejscowego ani ogólnoustrojowego działania toksycznego, co potwierdza dobry profil bezpieczeństwa preparatu w zakresie toksyczności ocznej.⁹