Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa escytalopramu nie obejmowały pełnego konwencjonalnego zestawu badań, ponieważ wcześniejsze badania toksykologiczno-kinetyczne i toksykologiczne przeprowadzone na szczurach wykazały podobny profil działania escytalopramu i cytalopramu. W związku z tym, informacje dotyczące cytalopramu można ekstrapolować na escytalopram zawarty w preparacie Elicea Q-Tab.¹

Kardiotoksyczność w badaniach przedklinicznych

W porównawczych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach, zarówno escytalopram jak i cytalopram wykazywały potencjalnie szkodliwe działanie na mięsień sercowy. Obserwowano rozwój zastoinowej niewydolności serca po kilku tygodniach stosowania dawek powodujących ogólne działanie toksyczne. Toksyczność sercowa wydaje się być związana przede wszystkim z maksymalnymi stężeniami leku w osoczu, a nie z całkowitą ekspozycją (wyrażoną jako AUC). Maksymalne stężenia w osoczu, które nie wywoływały działań niepożądanych, były 8-krotnie wyższe niż stężenia osiągane podczas stosowania klinicznego. Wartość AUC dla escytalopramu była jedynie 3-4 razy większa niż ekspozycja obserwowana w warunkach klinicznych.²

W przypadku cytalopramu, wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy większe niż ekspozycja osiągana w warunkach klinicznych. Efekty kardiotoksyczne przypisuje się silnemu wpływowi substancji na aminy biogenne, co skutkuje wtórnymi zaburzeniami hemodynamicznymi w postaci redukcji przepływu krwi w naczyniach wieńcowych i następczym niedokrwieniem mięśnia sercowego. Pomimo obserwacji przedklinicznych, dokładny mechanizm kardiotoksyczności nie został w pełni wyjaśniony.³

Należy podkreślić, że dotychczasowe doświadczenia kliniczne dotyczące stosowania cytalopramu, jak również wyniki badań klinicznych z escytalopramem nie wskazują na korelację pomiędzy wynikami uzyskanymi w badaniach przedklinicznych a działaniem obserwowanym w warunkach klinicznych.⁴

Fosfolipidoza w badaniach przedklinicznych

W badaniach z długotrwałym podawaniem escytalopramu i cytalopramu u szczurów zaobserwowano zwiększenie zawartości fosfolipidów w niektórych tkankach, w tym w:

• płucach
• najądrzach
• wątrobie

Zwiększenie zawartości fosfolipidów w najądrzach i wątrobie występowało przy ekspozycji zbliżonej do tej, jaka ma miejsce u ludzi podczas terapii. Zjawisko to było odwracalne po zaprzestaniu podawania leku. Kumulacja fosfolipidów (fosfolipidoza) u zwierząt jest efektem obserwowanym również w przypadku innych leków o właściwościach amfifilnych kationów. Znaczenie kliniczne tego zjawiska u ludzi nie zostało dotychczas ustalone.⁵

Toksyczność rozwojowa

W badaniach toksycznego wpływu na rozwój przeprowadzonych na szczurach wykazano działanie embriotoksyczne po dawkach powodujących ekspozycję (wyrażoną jako AUC) przewyższającą ekspozycję obserwowaną w warunkach klinicznych. Efekty obejmowały:

• zmniejszenie masy ciała płodów
• przemijające opóźnienie kostnienia

Nie odnotowano jednak zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych. Badania w okresie około- i pourodzeniowym wykazały zmniejszoną przeżywalność potomstwa w okresie laktacji przy ekspozycji (wyrażonej jako AUC) wyższej niż ekspozycja obserwowana podczas zastosowania klinicznego.⁶

Wpływ na płodność

Dane z badań na zwierzętach wykazały, że cytalopram powoduje szereg niekorzystnych efektów dotyczących rozrodczości, w tym:

1. zmniejszenie wskaźników płodności
2. redukcję wskaźników ciążowych
3. zmniejszenie liczby implantacji zarodków
4. powstawanie nieprawidłowego nasienia

Efekty te obserwowano jednak po narażeniu znacznie przekraczającym ekspozycję uzyskiwaną w warunkach klinicznych u ludzi. Należy zaznaczyć, że brak jest analogicznych badań dotyczących wpływu na płodność dla escytalopramu, substancji czynnej preparatu Elicea Q-Tab.⁷