Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Efudix (50 mg/g)

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Efudix dostarczają ważnych informacji na temat potencjalnego ryzyka związanego z zastosowaniem fluorouracylu. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki badań, które oceniają różne aspekty bezpieczeństwa tego związku.¹

Działanie rakotwórcze

Pomimo braku odpowiednich długoterminowych badań dotyczących potencjału rakotwórczego fluorouracylu, dostępne dane wskazują na jego zdolność do wywoływania istotnych zmian komórkowych. W badaniach in vitro zaobserwowano morfologiczną transformację komórek pod wpływem fluorouracylu. Co więcej, wstrzyknięcie tak zmienionych komórek myszom syngenicznym, u których wcześniej zastosowano immunosupresję, prowadziło do rozwoju nowotworów złośliwych. Obserwacje te sugerują potencjalne działanie karcinogenne fluorouracylu w określonych warunkach.²

Działanie mutagenne

Fluorouracyl wykazuje istotny potencjał mutagenny w licznych modelach badawczych, zarówno in vitro, jak i in vivo. W badaniach klinicznych wykazano, że parenteralne podawanie fluorouracylu ludziom w dawkach od 240 mg do 1 g powodowało wzrost liczby aberracji chromosomalnych w limfocytach krwi obwodowej.³

W badaniach laboratoryjnych potwierdzono mutagenne działanie fluorouracylu w różnych modelach biologicznych, w tym w:

• Komórkach drożdży – gdzie obserwowano zmiany genetyczne
• Bakteriach Bacillus subtilis – gdzie wykazano uszkodzenia DNA
• Muszce owocowej Drosophila – gdzie obserwowano mutacje genetyczne

⁴

Ponadto, fluorouracyl powoduje uszkodzenia chromosomów w hodowli fibroblastów chomika in vitro już przy niskich stężeniach 1 i 2 μg/l. W badaniach na myszach zaobserwowano zwiększoną częstość powstawania mikrojąder w szpiku kostnym po podaniu dootrzewnowym w dawkach 12-15 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada zakresowi terapeutycznemu dla człowieka. Należy jednak zaznaczyć, że wyniki badań dominujących letalnych mutacji były negatywne.⁵

Wpływ na płodność

Badania wykazały, że fluorouracyl podawany parenteralnie upośledza płodność u szczurów. Szczegółowe badania na myszach wykazały, że pojedyncze wstrzyknięcia dootrzewnowe i dożylne fluorouracylu w dawce 500 mg/kg masy ciała powodowały śmierć spermatogonii i spermatocytów, natomiast mniejsza dawka 50 mg/kg masy ciała powodowała uszkodzenie spermatyd.⁶

Badania wpływu na płodność z 5-fluorouracylem podawanym ogólnoustrojowo szczurom wykazały zmniejszenie płodności dorosłych samców oraz obniżony wskaźnik liczby ciąż u samic gryzoni, co potwierdza negatywny wpływ tej substancji na zdolności reprodukcyjne.⁷

Działanie embriotoksyczne i teratogenne

Chociaż nie przeprowadzono odpowiednich prospektywnych badań na ludziach dotyczących stosowania fluorouracylu miejscowo lub parenteralnie, dostępne dane kliniczne wskazują na potencjalne ryzyko uszkodzenia płodu. Fluorouracyl stosowany miejscowo u kobiet w ciąży może powodować wady rozwojowe u płodu.⁸

W literaturze medycznej opisano przypadki wad wrodzonych potencjalnie związanych z ekspozycją na fluorouracyl:

• Jeden przypadek rozszczepu wargi i podniebienia u noworodka, którego matka stosowała miejscowo fluorouracyl zgodnie z zaleceniami
• Jeden przypadek ubytku przegrody międzykomorowej u noworodka
• Kilka przypadków poronień u matek, u których fluorouracyl stosowano na błony śluzowe
• Mnogie uszkodzenia płodu u matki leczonej fluorouracylem podawanym dożylnie

⁹

5-fluorouracyl wykazuje genotoksyczność zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. W badaniach na zwierzętach wykazano, że duże dawki 5-fluorouracylu podawane ogólnoustrojowo wywołują potencjalne działanie teratogenne lub embriotoksyczne u różnych gatunków:¹⁰

U małp, którym podawano 5-fluorouracyl, zaobserwowano efekty embriotoksyczne, w tym małe płody i przypadki resorpcji. Na podstawie dostępnych danych, 5-fluorouracyl jest klasyfikowany jako potencjalny czynnik o działaniu teratogennym u ludzi. Istotną informacją jest również fakt, że 5-fluorouracyl przechodzi przez łożysko u szczurów, co może potencjalnie tłumaczyć obserwowane efekty teratogenne.¹¹