Właściwości farmakokinetyczne metotreksatu

Metotreksat, substancja czynna produktu leczniczego Ebetrexat (20 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce), wykazuje złożone właściwości farmakokinetyczne, które mają istotne znaczenie kliniczne przy jego stosowaniu terapeutycznym. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości z uwzględnieniem poszczególnych etapów losu leku w organizmie pacjenta.¹

Wchłanianie i biodostępność

Po podaniu doustnym metotreksat jest wchłaniany z przewodu pokarmowego. W przypadku małych dawek (7,5 do 80 mg/m² powierzchni ciała) średnia biodostępność wynosi około 70%. Warto podkreślić, że obserwuje się znaczną zmienność tego parametru zarówno pomiędzy różnymi pacjentami, jak i u tego samego pacjenta, mieszczącą się w zakresie od 25% do 100%. Maksymalne stężenia w osoczu osiągane są stosunkowo szybko, bo już w ciągu 1-2 godzin od podania.²

Istotną klinicznie informacją jest fakt, że biodostępność metotreksatu po podaniu podskórnym, domięśniowym i dożylnym jest podobna, co daje możliwość wyboru najbardziej odpowiedniej drogi podania w zależności od stanu klinicznego pacjenta i uwarunkowań terapeutycznych.³

Wiązanie z białkami osocza

Po wchłonięciu i dotarciu do krwiobiegu, około 50% metotreksatu wiąże się z białkami osocza. Pozostała część występuje w formie wolnej, biologicznie aktywnej, która może przenikać do komórek i tkanek.⁴

Dystrybucja w organizmie

Podczas fazy dystrybucji metotreksat wykazuje szczególne powinowactwo do niektórych narządów. Kumuluje się on głównie w wątrobie, nerkach i śledzionie, gdzie występuje w postaci poliglutaminianów. Ta forma metaboliczna leku ma zdolność do długotrwałego utrzymywania się w tych narządach, nawet przez kilka tygodni lub miesięcy, co ma istotne znaczenie dla długotrwałego efektu terapeutycznego.⁵

Przenikanie metotreksatu do płynów ustrojowych jest zależne od dawki. Przy małych dawkach przenika on w minimalnych ilościach. Natomiast po podaniu dużych dawek (300 mg/kg masy ciała) stężenia w płynach ustrojowych mogą osiągać znaczące wartości, wynoszące od 4 do 7 µg/ml.⁶

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że metotreksat ma zdolność przenikania przez barierę łożyska u szczurów i małp, co może mieć implikacje dla stosowania leku u kobiet w ciąży.⁷

Okres półtrwania i eliminacja

Średni końcowy okres półtrwania metotreksatu wynosi 6-7 godzin, przy czym obserwuje się dużą zmienność tego parametru (3-17 godzin) pomiędzy pacjentami. U osób z wysiękiem opłucnowym, wodobrzuszem lub innymi stanami zwiększającymi objętość tzw. trzeciej przestrzeni, okres półtrwania może być nawet czterokrotnie dłuższy, co wymaga szczególnej uwagi przy ustalaniu schematu dawkowania leku.⁸

Metabolizm

Metabolizm metotreksatu zachodzi głównie w wątrobie, gdzie około 10% podanej dawki ulega przemianom. Głównym metabolitem jest 7-hydroksymetotreksat, który również wykazuje aktywność farmakologiczną, choć słabszą niż związek macierzysty.⁹

Wydalanie

Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Proces ten zachodzi na drodze dwóch mechanizmów: przesączania kłębuszkowego oraz czynnego wydzielania w kanalikach proksymalnych. Dodatkową drogą eliminacji jest wydalanie z żółcią – tą drogą usuwane jest około 5-20% metotreksatu i 1-5% jego głównego metabolitu, 7-hydroksymetotreksatu.¹⁰

Istotnym aspektem farmakokinetyki metotreksatu jest znaczący udział w krążeniu jelitowo-wątrobowym, co może wpływać na jego całkowitą biodostępność i czas utrzymywania się w organizmie.¹¹

Wpływ zaburzeń czynności narządów na farmakokinetykę

U pacjentów z niewydolnością nerek wydalanie metotreksatu jest istotnie wydłużone, co może prowadzić do kumulacji leku i nasilenia działań niepożądanych. W takich przypadkach konieczna jest modyfikacja dawkowania lub rozważenie alternatywnych opcji terapeutycznych.¹²

W odniesieniu do pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, aktualnie dostępne dane nie pozwalają jednoznacznie stwierdzić, czy eliminacja metotreksatu jest u nich zmniejszona. Wymaga to zachowania szczególnej ostrożności podczas stosowania leku w tej grupie pacjentów i ewentualnie monitorowania stężeń leku w surowicy.¹³

Dane związane ze składem produktu

Produkt leczniczy Ebetrexat zawiera 20 mg metotreksatu w każdym ml roztworu (w postaci 21,94 mg metotreksatu disodowego). Dostępny jest w ampułko-strzykawkach o różnych objętościach, co umożliwia podanie odpowiednio dobranych dawek leku: od 7,5 mg (0,375 ml) do 30 mg (1,5 ml).¹⁴

Produkt zawiera również substancję pomocniczą o znanym działaniu – sód, w ilości 0,18 mmol/ml (4,13 mg/ml sodu), co należy uwzględnić u pacjentów na diecie z kontrolowaną zawartością sodu.¹⁵