Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania metotreksatu

Metotreksat jest lekiem wymagającym szczególnej uwagi przy ordynowaniu i stosowaniu. Pacjentów należy jednoznacznie poinformować, że Ebetrexat należy stosować raz w tygodniu, nie codziennie. Niewłaściwe stosowanie metotreksatu może prowadzić do ciężkich, potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych. Pełna świadomość tych zagrożeń powinna dotyczyć zarówno personelu medycznego, jak i pacjentów.¹

Odnotowano przypadki zgonów, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, będące skutkiem omyłkowego podawania codziennie dawki metotreksatu przeznaczonej do stosowania raz w tygodniu. Jest to jedno z najpoważniejszych zagrożeń związanych z terapią tym lekiem.²

Hepatotoksyczność – wpływ na wątrobę

Ze względu na możliwość toksycznego działania na wątrobę, podczas leczenia metotreksatem należy unikać dodatkowych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Konieczne jest również wyeliminowanie lub znaczne ograniczenie spożycia alkoholu, który może nasilać toksyczne działanie leku.³

U 13-20% pacjentów obserwuje się przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz do poziomu dwu- lub trzykrotnie przekraczającego górną granicę normy. Utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i/lub zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi może sygnalizować rozwój ciężkiej hepatotoksyczności. W takich przypadkach należy rozważyć zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia.⁴

Należy pamiętać, że zmiany histologiczne, zwłóknienie i (rzadziej) marskość wątroby mogą rozwijać się bez wcześniejszych nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby. Istnieją udokumentowane przypadki marskości wątroby, gdy aktywność aminotransferaz pozostawała w granicach normy. Dlatego, oprócz standardowych testów czynnościowych wątroby, należy rozważyć wykorzystanie nieinwazyjnych metod diagnostycznych do monitorowania stanu wątroby. Biopsję wątroby należy rozpatrywać indywidualnie, uwzględniając choroby współistniejące, wywiad chorobowy oraz ryzyko związane z samą procedurą.⁵

Do czynników ryzyka hepatotoksyczności należą: wcześniejsze nadmierne spożycie alkoholu, utrzymujące się podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, choroby wątroby w wywiadzie, wrodzone choroby wątroby w wywiadzie rodzinnym, cukrzyca, otyłość, wcześniejsza ekspozycja na leki lub substancje hepatotoksyczne oraz długotrwałe leczenie metotreksatem.⁶

Nefrotoksyczność – wpływ na nerki

W obecności czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, nawet granicznych, nie zaleca się jednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) ze względu na możliwość nasilenia działania toksycznego. Istnieją doniesienia o wystąpieniu ciężkich działań niepożądanych, włącznie ze zgonem, po zastosowaniu metotreksatu razem z NLPZ.⁷

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek leczenie metotreksatem wymaga zachowania szczególnej ostrożności i zastosowania mniejszych dawek ze względu na opóźnioną eliminację leku. Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, dlatego w przypadku zaburzeń czynności tego narządu można spodziewać się zwiększonego stężenia leku w surowicy, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, włącznie z niewydolnością nerek.⁸

Podczas leczenia metotreksatem możliwe jest pogorszenie czynności nerek ze zwiększeniem wartości niektórych wskaźników laboratoryjnych, takich jak stężenie kreatyniny, mocznika i kwasu moczowego w surowicy.⁹

W przypadku granicznej czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku) należy zwiększyć częstość i dokładność monitorowania, zwłaszcza gdy jednocześnie z metotreksatem stosowane są inne produkty lecznicze, które wpływają na jego wydalanie, powodują uszkodzenie nerek lub mogą szkodliwie działać na układ krwiotwórczy.¹⁰

Toksyczny wpływ na przewód pokarmowy

Stany prowadzące do odwodnienia, takie jak wymioty, biegunka czy zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, mogą nasilić toksyczność metotreksatu wskutek zwiększenia jego stężenia w organizmie. W takich przypadkach stosowanie metotreksatu należy przerwać do czasu ustąpienia objawów.¹¹

Metotreksat a wysięk opłucnowy/wodobrzusze

U pacjentów z patologiczną kumulacją płynu w jamach ciała („trzeciej przestrzeni”), np. z wodobrzuszem lub wysiękiem opłucnowym, okres półtrwania metotreksatu w osoczu w fazie eliminacji jest wydłużony, co może spowodować nieoczekiwane działanie toksyczne.¹²

U pacjentów z wysiękiem do opłucnej i otrzewnej zaleca się dokonanie drenażu przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem.¹³

Toksyczne działanie na płuca

Powikłania płucne, wysięk płucny, zapalenie pęcherzyków płucnych lub zapalenie płuc z takimi objawami jak: ogólne złe samopoczucie, suchy drażniący kaszel, duszność (aż do duszności spoczynkowej), ból w klatce piersiowej, gorączka, niedotlenienie i nacieki widoczne w badaniu radiologicznym, występujące podczas leczenia metotreksatem, mogą wskazywać na potencjalnie groźne zmiany, które mogą prowadzić do zgonu.¹⁴

Choroby płuc wywołane działaniem metotreksatu mogą wystąpić nagle w dowolnym czasie leczenia, nie zawsze są odwracalne i były opisywane po zastosowaniu wszystkich dawek, włącznie z małą dawką 7,5 mg na tydzień. Jeśli istnieje podejrzenie takich powikłań, leczenie metotreksatem należy niezwłocznie przerwać i rozpocząć dokładne badania diagnostyczne w celu odróżnienia ich od choroby zapalnej.¹⁵

Zgłaszano również przypadki krwawienia pęcherzykowego podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może być związane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymi chorobami. Jeśli podejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania.¹⁶

Toksyczne działanie na skórę

Odnotowano występowanie ciężkich, sporadycznie zakończonych zgonem, alergicznych reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella).¹⁷

Podczas stosowania metotreksatu może wystąpić nawrót zapalenia skóry wywołanego przez radioterapię lub oparzenie słoneczne (tzw. „reakcja z przypomnienia”). Skórne zmiany łuszczycowe mogą się nasilić podczas napromieniania światłem UV i jednoczesnego podawania metotreksatu.¹⁸

Zakażenia i układ odpornościowy

Ze względu na możliwość działania na układ odpornościowy, metotreksat może osłabiać odpowiedź na szczepienie i zaburzać wyniki badań immunologicznych. Z tego względu należy unikać stosowania żywych szczepionek podczas leczenia metotreksatem.¹⁹

Istnieją doniesienia o przypadkach ospy krowiej u leczonych metotreksatem pacjentów szczepionych przeciwko ospie.²⁰

Metotreksat może powodować uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B lub zaostrzenie zakażenia wątroby typu C, również zakończone zgonem. Niektóre przypadki uaktywnienia wirusowego zapalenia wątroby typu B miały miejsce już po odstawieniu metotreksatu.²¹

W celu oceny istniejącej wcześniej choroby wątroby u pacjentów z zapaleniem wątroby typu B lub C konieczne jest przeprowadzenie kompleksowych badań klinicznych i laboratoryjnych. Na ich podstawie można ocenić, czy metotreksat jest odpowiednim lekiem dla danego pacjenta.²²

Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku utajonych, przewlekłych zakażeń, takich jak półpasiec lub gruźlica, z uwagi na możliwość uczynnienia choroby. Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym pneumocystoza, która może prowadzić do zgonu.²³

Chłoniaki

Podczas stosowania małych dawek metotreksatu niezbyt często notowano rozwój chłoniaków złośliwych, które ustępowały w niektórych przypadkach po przerwaniu leczenia metotreksatem. Jeśli chłoniak nie ustąpi samoistnie, konieczne jest rozpoczęcie leczenia cytostatykiem. W nowszych badaniach nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania chłoniaków podczas leczenia metotreksatem.²⁴

Wpływ na układ nerwowy

Dożylne podawanie metotreksatu może spowodować wystąpienie ostrego zapalenia mózgu i ostrej encefalopatii (nieprawidłowych zmian w mózgu) prowadzących do zgonu.²⁵

Przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) odnotowano u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Ta choroba może być śmiertelna i należy ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowymi lub nasilającymi się objawami neurologicznymi.²⁶

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku szczególnie często należy kontrolować, czy nie występują wczesne objawy działania toksycznego. Dawkę metotreksatu należy dostosować do wieku pacjenta, z uwzględnieniem zmniejszonej czynności wątroby i nerek.²⁷

Populacje szczególne

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z cukrzycą insulinozależną oraz u osób z zaburzeniami czynności płuc.²⁸

U pacjentów z cukrzycą insulinozależną najwyższą ostrożność uzasadnia fakt, że w trakcie leczenia metotreksatem w pojedynczych przypadkach wystąpiło zwłóknienie wątroby, bez okresowego zwiększenia aktywności transaminaz.²⁹

Dzieci i młodzież

Leczenie metotreksatem dzieci i młodzieży powinien rozpoczynać i kontrolować specjalista z odpowiednim doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu zaburzeń objętych wskazaniami do stosowania.³⁰

Płodność i czynności rozrodcze

Podczas leczenia i przez krótki okres po jego zakończeniu metotreksat może powodować oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki u ludzi oraz zaburzenia płodności, wpływając w okresie podawania na spermatogenezę i oogenezę. Objawy te zwykle ustępują po zakończeniu leczenia.³¹

Działanie teratogenne – ryzyko zaburzeń rozrodczości

U ludzi metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu. Z tego względu z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwe ryzyko wpływu na rozrodczość, utraty ciąży i wad wrodzonych. Przed zastosowaniem leku Ebetrexat należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży.³²

Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję.³³

Zalecane badania i środki bezpieczeństwa podczas leczenia metotreksatem

Stan pacjentów leczonych metotreksatem należy ściśle kontrolować w celu możliwie szybkiego rozpoznania objawów zatrucia.³⁴

Badania przed rozpoczęciem leczenia

• Pełna morfologia krwi z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi³⁵
• Aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), stężenie bilirubiny³⁶
• Stężenie albuminy w surowicy³⁷
• Zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej (w razie konieczności)³⁸
• Badania czynności nerek (z klirensem kreatyniny w razie konieczności)³⁹
• Serologiczne badanie zapalenia wątroby (typu A, B, C)⁴⁰
• Wykluczenie gruźlicy (jeśli to konieczne)⁴¹

Badania podczas leczenia

Badania kontrolne należy prowadzić według następującego schematu:⁴²

1. Co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie
2. Co dwa tygodnie przez kolejny miesiąc
3. Następnie co najmniej raz w miesiącu przez kolejnych sześć miesięcy
4. Potem przynajmniej co trzy miesiące

Częstsze badania kontrolne należy rozważyć podczas zwiększania dawki lub w razie stwierdzenia zwiększonego stężenia metotreksatu (np. na skutek odwodnienia) albo zwiększonej toksyczności leku.

Zakres badań kontrolnych

• Badanie jamy ustnej i gardła – w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych⁴³
• Pełna morfologia krwi – z rozmazem i oceną liczby płytek⁴⁴
• Badania czynności wątroby – należy unikać rozpoczęcia leczenia lub przerwać leczenie, jeśli stwierdzono jakiekolwiek utrzymujące się lub znaczne nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby, innych nieinwazyjnych badaniach zwłóknienia wątroby lub w biopsji wątroby⁴⁵
• Kontrolowanie czynności nerek/stężenia kreatyniny w surowicy – w razie zwiększenia stężenia kreatyniny należy zmniejszyć dawkę metotreksatu. Metotreksatu nie należy stosować, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest większe niż 2 mg/dl⁴⁶