Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dysport 300 jednostek kompleksu neurotoksyny Clostridium botulinum typu A/fiolkę

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Dysport

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa kompleksu neurotoksyny Clostridium botulinum typu A obejmowały szereg testów ukierunkowanych na ocenę toksyczności przewlekłej, wpływu na reprodukcję oraz toksyczności u młodocianych osobników. Badania przeprowadzono zarówno po podaniu do mięśni prążkowanych, jak i do mięśnia wypieracza pęcherza moczowego.¹

Toksyczność po podaniu domięśniowym do mięśni prążkowanych

W badaniach toksyczności przewlekłej przeprowadzonych na szczurach, którym podawano domięśniowo dawki do 12 jednostek na zwierzę, nie zaobserwowano wystąpienia objawów toksyczności ogólnoustrojowej. Jest to istotna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa długotrwałego stosowania leku.²

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Przeprowadzono kompleksowe badania toksycznego wpływu na reprodukcję u ciężarnych samic szczurów i królików, którym podawano codzienne iniekcje domięśniowe kompleksu neurotoksyny Clostridium botulinum typu A. Przy dawkach wynoszących odpowiednio 79 jednostek/kg masy ciała u szczurów i 42 jednostki/kg masy ciała u królików nie wykazano toksycznego wpływu na zarodek ani płód.³

Po zastosowaniu większych dawek u samic obu gatunków zwierząt zaobserwowano natomiast wystąpienie silnych działań toksycznych manifestujących się poronieniami. Istotny jest fakt, że po zastosowaniu kompleksu neurotoksyny Clostridium botulinum typu A u badanych gatunków zwierząt nie wykazano działania teratogennego. Również nie zaobserwowano negatywnego wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy u miotu F1 szczurów.⁴

U szczurów po podaniu dużych dawek obserwowano obniżoną płodność samców i samic. Wynikała ona jednak nie z bezpośredniego wpływu na układ rozrodczy, a z utrudnionego łączenia się w pary, spowodowanego porażeniem mięśni.⁵

Toksyczność u młodocianych osobników

Przeprowadzono specjalistyczne badania toksyczności u młodocianych osobników szczurów, którym podawano produkt co tydzień, rozpoczynając od wieku odstawienia (21. dzień po urodzeniu) do wieku 13 tygodni, co odpowiada okresowi od około 2 lat u dzieci do osiągnięcia młodej dorosłości. Protokół badania obejmował 11 podań w ciągu 10 tygodni, do łącznej dawki 33 jednostek/kg masy ciała. W badaniach tych nie wykazano niepożądanego działania na:⁶

• Wzrost po urodzeniu (włącznie z oceną kręgosłupa)
• Rozwój reprodukcyjny
• Rozwój neurologiczny
• Rozwój neurobehawioralny

W przedklinicznych badaniach oceniających wpływ produktu na młodzieńczą zdolność rozrodczą oraz po podaniu wielokrotnym, ograniczono się do oceny zmian w mięśniach, które są zależne od mechanizmu działania kompleksu neurotoksyny Clostridium botulinum typu A.⁷

Tolerancja miejscowa

W badaniach tolerancji miejscowej nie zaobserwowano podrażnienia oczu po podaniu kompleksu neurotoksyny Clostridium botulinum typu A do worka spojówkowego oka królików, co świadczy o dobrej tolerancji tkanki oka na badaną substancję.⁸

Toksyczność po podaniu do mięśnia wypieracza pęcherza moczowego

W specjalistycznych badaniach toksyczności po podaniu pojedynczej dawki u szczurów i małp nie stwierdzono żadnych działań związanych z toksyną Clostridium botulinum typu A bezpośrednio w pęcherzu moczowym, niezależnie od zastosowanej dawki.⁹

Ustalono poziom NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Level – poziom dawkowania, przy którym nie obserwuje się szkodliwych zmian) wynoszący:¹⁰

• 67 jednostek/kg masy ciała u szczurów
• 40 jednostek/kg masy ciała u małp

Przy dawkach przekraczających poziom NOAEL zaobserwowano następujące objawy toksyczności ogólnoustrojowej u obu badanych gatunków:¹¹

• Zmniejszenie masy ciała
• Zmniejszona aktywność
• Objawy niewydolności oddechowej

Należy podkreślić, że wymienione objawy wskazują na toksyczność ogólnoustrojową, którą obserwowano również w innych badaniach nieklinicznych przeprowadzonych w celu oceny bezpieczeństwa stosowania toksyny Clostridium botulinum typu A w mięśniach prążkowanych.¹²