Właściwości farmakodynamiczne leku

Dutasteryd, główny składnik produktu leczniczego Dutamsol Mono, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów 5-alfa reduktazy testosteronu (kod ATC: G04CB02). Jego mechanizm działania polega na hamowaniu aktywności obu izoenzymów 5-α reduktazy – zarówno typu 1, jak i typu 2, które są odpowiedzialne za konwersję testosteronu do dihydrotestosteronu (DHT) ¹.

Wpływ na DHT i testosteron

Skuteczność działania dutasterydu przejawia się w szybkim zmniejszeniu stężenia DHT w organizmie. Efekt ten zależny jest od dawki i obserwowany już po 1-2 tygodniach terapii, gdzie następuje redukcja stężenia DHT odpowiednio o 85% i 90%. U pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH) leczonych dawką 0,5 mg dutasterydu na dobę, średnie zmniejszenie stężenia DHT w surowicy wynosiło 94% w pierwszym roku oraz 93% w drugim roku terapii. Jednocześnie zaobserwowano uśredniony wzrost stężenia testosteronu w surowicy o 19% zarówno w pierwszym, jak i drugim roku leczenia ².

Wpływ na objętość gruczołu krokowego

Istotnym efektem działania dutasterydu jest wpływ na objętość gruczołu krokowego. Znaczące zmniejszenie objętości prostaty obserwowano już po miesiącu terapii, a efekt ten pogłębiał się do 24. miesiąca leczenia (p<0,001). Stosowanie dutasterydu prowadziło do średniego zmniejszenia objętości prostaty o 23,6% (z 54,9 ml do 42,1 ml) po 12 miesiącach terapii, w porównaniu do jedynie 0,5% redukcji (z 54,0 ml do 53,7 ml) w grupie placebo. Równie znaczące zmniejszenie (p<0,001) zaobserwowano w objętości strefy przejściowej gruczołu krokowego – po 12 miesiącach leczenia dutasterydem nastąpiła redukcja o 17,8% (z 26,8 ml do 21,4 ml), podczas gdy w grupie placebo odnotowano zwiększenie objętości o 7,9% (z 26,8 ml do 27,5 ml). Efekt zmniejszenia wymiarów gruczołu krokowego utrzymywał się w kolejnych 2 latach badań prowadzonych metodą próby otwartej <sup data-drug="Dutamsol Mono" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zaobserwowano znaczne zmniejszenie objętości gruczołu krokowego już w miesiąc po rozpoczęciu terapii i objętość ciągle malała do miesiąca 24. (p3.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Badania kliniczne dutasterydu w monoterapii

Skuteczność dutasterydu w dawce 0,5 mg/dobę lub placebo oceniano w trzech dwuletnich, wieloośrodkowych, międzynarodowych badaniach kontrolowanych z podwójnie ślepą próbą. Badaniami objęto 4325 mężczyzn z objawami BPH o nasileniu od umiarkowanego do ostrego, u których objętość gruczołu krokowego wynosiła ≥30 ml, a stężenie PSA mieściło się w zakresie od 1,5 do 10 ng/ml. Badania kontynuowano następnie metodą próby otwartej przez kolejne 2 lata. Po 4 latach badanie ukończyło 37% pacjentów przydzielonych początkowo do grupy placebo i 40% pacjentów otrzymujących dutasteryd ⁴.

Kluczowymi parametrami oceny skuteczności klinicznej były:

• Indeks objawów Amerykańskiego Stowarzyszenia Urologicznego (AUA-SI)
• Maksymalny przepływ cewkowy (Qmax)
• Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu (AUR)
• Częstość konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH

Indeks objawów AUA-SI

AUA-SI stanowi kwestionariusz punktowej oceny dolegliwości zgłaszanych przez pacjentów, składający się z 7 pytań (maksymalny wynik 35 punktów). Wyjściowa wartość AUA-SI w badaniach wynosiła średnio 17 punktów. Po 6 miesiącach, roku i 2 latach leczenia w grupie placebo zaobserwowano zmniejszenie nasilenia objawów średnio odpowiednio o 2,5; 2,5 i 2,3 punktu, natomiast w grupie dutasterydu odpowiednio o 3,2; 3,8 i 4,5 punktu. Różnice między grupami były istotne statystycznie. Obserwowana poprawa wartości AUA-SI utrzymywała się również w kolejnych 2 latach badań prowadzonych metodą próby otwartej ⁵.

Maksymalny przepływ cewkowy (Qmax)

Średnia wyjściowa wartość Qmax w badaniach wynosiła około 10 ml/sek (przy normie ≥15 ml/sek). Po roku i dwóch latach leczenia przepływ w grupie placebo poprawił się odpowiednio o 0,8 i 0,9 ml/sek, natomiast w grupie dutasterydu odpowiednio o 1,7 i 2,0 ml/sek. Różnica między grupami była statystycznie istotna od miesiąca 1. do miesiąca 24. Poprawa maksymalnego przepływu cewkowego utrzymywała się również w kolejnych dwóch latach badań prowadzonych metodą próby otwartej ⁶.

Ostre zatrzymanie moczu i interwencja chirurgiczna

Po dwóch latach terapii częstość występowania ostrego zatrzymania moczu (AUR) wynosiła 4,2% w grupie placebo w porównaniu do 1,8% w grupie dutasterydu, co oznacza 57% zmniejszenie ryzyka. Różnica ta była statystycznie istotna i wskazuje, że aby uniknąć wystąpienia jednego epizodu AUR, należy leczyć 42 pacjentów (95% przedział ufności 30-73) przez dwa lata ⁷.

W odniesieniu do konieczności zabiegu chirurgicznego związanego z BPH, po dwóch latach terapii prawdopodobieństwo jego przeprowadzenia wynosiło 4,1% w grupie placebo i 2,2% w grupie dutasterydu, co stanowi 48% zmniejszenie ryzyka. Różnica była istotna statystycznie i oznacza, że aby uniknąć jednego zabiegu chirurgicznego, konieczne jest leczenie 51 pacjentów (95% przedział ufności 33-109) przez dwa lata ⁸.

Wpływ na włosy

Choć wpływ dutasterydu na włosy nie był formalnym przedmiotem badań w programie III fazy, należy odnotować, że inhibitory 5-alfa-reduktazy mogą hamować wypadanie włosów oraz stymulować ich wzrost u pacjentów z łysieniem typu męskiego (androgenowym) ⁹.

Wpływ na czynność tarczycy

W rocznym badaniu u zdrowych mężczyzn oceniano wpływ dutasterydu na czynność tarczycy. Stężenie wolnej tyroksyny pozostawało stabilne podczas terapii, jednak zaobserwowano nieznaczne podwyższenie stężenia TSH (o 0,4 MCIU/ml) w porównaniu do grupy placebo na koniec rocznej terapii. Mimo to, średnie stężenia TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) pozostawały w granicach normy (0,5-5/6 MCIU/ml), a stężenie wolnej tyroksyny było stabilne i w normie zarówno w grupie dutasterydu, jak i placebo. Zmiany stężenia TSH nie uznano za klinicznie istotne. W żadnym z badań klinicznych nie stwierdzono niekorzystnego wpływu dutasterydu na czynność tarczycy ¹⁰.

Bezpieczeństwo stosowania dutasterydu

Nowotwór gruczołu sutkowego

W dwuletnich badaniach klinicznych oraz dwuletnim badaniu otwartym stwierdzono 2 przypadki raka gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących dutasteryd oraz 1 przypadek u pacjenta otrzymującego placebo. W czteroletnich badaniach CombAT i REDUCE, które obejmowały dane dotyczące 17489 pacjentów-lat leczenia dutasterydem i 5027 pacjentów-lat leczenia dutasterydem w skojarzeniu z tamsulosyną, nie odnotowano dodatkowych przypadków raka gruczołu sutkowego w żadnej z grup leczonych ¹¹.

Dwa epidemiologiczne badania kliniczno-kontrolne, jedno prowadzone w USA (n=339 przypadków nowotworu piersi, n=6780 pacjentów kontrolnych), drugie w Wielkiej Brytanii (n=398 przypadków nowotworu gruczołu sutkowego, n=3930 pacjentów kontrolnych), nie wykazały zwiększonego ryzyka rozwoju nowotworu gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących inhibitory 5-alfa reduktazy ¹².

Pierwsze z badań nie wykazało zależności między występowaniem nowotworu gruczołu sutkowego u mężczyzn a stosowaniem inhibitorów 5-alfa reduktazy przez okres ≥1 roku w porównaniu do okresu <1 roku (ryzyko względne 0,70; 95% PU 0,34-1,45). W drugim badaniu szacunkowy iloraz szans dla związku między rakiem gruczołu sutkowego a stosowaniem inhibitorów 5-alfa reduktazy wynosił 1,08 (95% PU 0,62-1,87) w porównaniu do osób niestosujących tych leków <sup data-drug="Dutamsol Mono" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki z pierwszego badania nie wykazały powiązania pomiędzy występowaniem nowotworu gruczołu sutkowego u mężczyzn (ryzyko względne przez okres stosowania wynoszący ≥ 1 rok przed rozpoznaniem nowotworu gruczołu sutkowego w porównaniu do okresu stosowania wynoszącego 13.

Podsumowując, nie ustalono związku przyczynowego między występowaniem raka gruczołu sutkowego u mężczyzn a długotrwałym stosowaniem dutasterydu ¹⁴.

Wpływ na płodność mężczyzn

Wpływ dutasterydu w dawce 0,5 mg/dobę na parametry nasienia oceniono u zdrowych ochotników w wieku 18-52 lat (n=27 dutasteryd, n=23 placebo) w 52-tygodniowym badaniu klinicznym z 24-tygodniowym okresem obserwacji po zakończeniu leczenia. W 52. tygodniu, w grupie dutasterydu w porównaniu do grupy placebo zaobserwowano średnie zmniejszenie:

• całkowitej ilości plemników o 23%
• objętości nasienia o 26%
• ruchliwości plemników o 28%

Stężenie plemników i ich morfologia pozostały niezmienione. Po 24 tygodniach okresu obserwacji średnia wartość całkowitej liczby plemników w grupie dutasterydu była nadal o 23% niższa od wartości początkowej. Mimo że średnie wartości wszystkich parametrów pozostawały w granicach normy i nie spełniały kryteriów klinicznie istotnej zmiany (30%), u dwóch uczestników badania z grupy dutasterydu w 52. tygodniu zaobserwowano zmniejszenie liczby plemników o ponad 90% w porównaniu do wartości początkowej, z częściową poprawą po 24 tygodniach obserwacji. W związku z tym nie można wykluczyć potencjalnego wpływu dutasterydu na zmniejszenie płodności u mężczyzn ¹⁵.

Dutasteryd w skojarzeniu z alfa-adrenolitykiem tamsulosyną

Skuteczność terapii skojarzonej dutasteryd 0,5 mg/dobę + tamsulosyna 0,4 mg/dobę oceniano w wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniu z podwójnie ślepą próbą (badanie CombAT). Porównywano ją ze skutecznością monoterapii dutasterydem 0,5 mg/dobę oraz monoterapii tamsulosyną 0,4 mg/dobę u pacjentów z objawami BPH o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, u których objętość prostaty wynosiła ≥30 ml, a stężenie PSA mieściło się w granicach 1,5-10 ng/ml ¹⁶.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w ciągu pierwszych 2 lat terapii była zmiana w skali nasilenia objawów związanych z gruczołem krokowym (IPSS) – narzędziu opartym na AUA-SI, zawierającym dodatkowo pytanie dotyczące jakości życia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) i zmiany objętości gruczołu krokowego ¹⁷.

Dla terapii skojarzonej dutasteryd + tamsulosyna wykazano istotną przewagę w skali IPSS od 3. miesiąca w porównaniu do monoterapii dutasterydem i od 9. miesiąca w porównaniu do monoterapii tamsulosyną. W odniesieniu do maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) terapia skojarzona wykazała istotną przewagę od 6. miesiąca w porównaniu do obu monoterapii ¹⁸.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w 4. roku badania był czas do pierwszego wystąpienia ostrego zatrzymania moczu (AUR) lub konieczności przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego związanego z BPH. Po 4 latach terapii skojarzonej wykazano statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka AUR lub konieczności zabiegu chirurgicznego związanego z BPH o 65,8% (p<0,001; 95% PU 54,7%-74,1%) w porównaniu do monoterapii tamsulosyną. Częstość występowania tych zdarzeń wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 11,9% dla tamsulosyny (p<0,001) <sup data-drug="Dutamsol Mono" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności w 4. roku terapii obejmował czas do pierwszego wystąpienia AUR lub konieczności przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego związanego z BPH. Po 4 latach terapii, terapia skojarzona w sposób istotny statystycznie zmniejszyła ryzyko wystąpienia AUR lub konieczności przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego związanego z BPH (65,8% zmniejszenie ryzyka p<0,001 [95% PU 54,7% do 74,1%]) w porównaniu do monoterapii tamsulosyną. Częstość występowania AUR lub konieczności przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego związanego z BPH do roku 4. wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 11,9% dla tamsulosyny (p19.

W porównaniu do monoterapii dutasterydem, terapia skojarzona zmniejszała ryzyko wystąpienia AUR lub konieczności zabiegu chirurgicznego związanego z BPH o 19,6%, jednak różnica ta nie była istotna statystycznie (p=0,18; 95% PU -10,9%-41,7%). Częstość występowania tych zdarzeń wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 5,2% dla monoterapii dutasterydem ²⁰.

Drugorzędowe punkty końcowe po 4 latach terapii

Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po 4 latach obejmowały:

• Czas do progresji klinicznej (definiowanej jako: pogorszenie wyniku IPSS o ≥4 punkty, zdarzenia AUR związane z BPH, nietrzymanie moczu, zakażenie układu moczowego, niewydolność nerek)
• Zmiana w skali IPSS
• Maksymalny przepływ cewkowy (Qmax)
• Objętość prostaty

* Na progresję kliniczną, zgodnie z definicją, składają się: pogorszenie wyniku IPSS o ≥4 punkty, zdarzenia AUR związane z BPH, nietrzymanie moczu, zakażenie układu moczowego oraz niewydolność nerek ²¹.

Zdarzenia niepożądane sercowo-naczyniowe

W 4-letnim badaniu BPH nad dutasterydem w skojarzeniu z tamsulosyną (badanie CombAT) na grupie 4844 mężczyzn zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zdarzeń określonych wspólną nazwą niewydolność serca w grupie terapii skojarzonej (14/1610; 0,9%) w porównaniu do grup monoterapii: dutasterydem (4/1623; 0,2%) oraz tamsulosyną (10/1611; 0,6%) ²².

Podobne obserwacje poczyniono w badaniu REDUCE, które objęło 8231 mężczyzn w wieku 50-75 lat z wcześniejszą biopsją pod kątem raka prostaty i PSA w zakresie 2,5-10,0 ng/ml (50-60 lat) lub 3-10,0 ng/ml (>60 lat). Częstość zdarzeń określanych jako niewydolność serca była wyższa u pacjentów stosujących dutasteryd w dawce 0,5 mg raz na dobę (30/4105; 0,7%) niż w grupie placebo (16/4126; 0,4%). Analiza post-hoc wykazała wyższą częstość tych zdarzeń u pacjentów jednocześnie przyjmujących dutasteryd i alfa-adrenolityk (12/1152; 1,0%) w porównaniu do pacjentów stosujących: dutasteryd bez alfa-adrenolityku (18/2953; 0,6%), placebo z alfa-adrenolitykiem (1/1399; <0,1%) lub placebo bez alfa-adrenolityku (15/2727; 0,6%) <sup data-drug="Dutamsol Mono" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W oddzielnym 4-letnim badaniu obejmującym 8231 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat, u których przeprowadzono wcześniej biopsję pod kątem obecności nowotworu prostaty oraz wartości początkowej PSA wynoszącej od 2,5 ng/ml do 10,0 ng/ml w przypadku mężczyzn w wieku od 50 do 60 lat lub od 3 ng/ml do 10,0 ng/ml w przypadku mężczyzn w wieku starszym niż 60 lat) (badanie REDUCE), częstość występowania zdarzeń objętych wspólną nazwą niewydolność serca u uczestników badania przyjmujących dutasteryd w dawce 0,5 mg raz na dobę (30/4105; 0,7%) była większa w porównaniu do uczestników badania przyjmujących placebo (16/4126; 0,4%). Analiza post-hoc tego badania wykazała większą częstość występowania zdarzeń objętych wspólną nazwą niewydolność serca u uczestników badania równocześnie przyjmujących dutasteryd oraz alfa-adrenolityk (12/1152; 1,0%), w porównaniu do uczestników badania przyjmujących dutasteryd bez alfa-adrenolityku (18/2953; 0,6%), placebo oraz alfa-adrenolityk (1/1399; 23.

W metaanalizie 12 randomizowanych badań klinicznych (n=18 802) porównujących dutasteryd z grupami kontrolnymi, nie wykazano jednak statystycznie istotnego zwiększenia ryzyka wystąpienia:

• niewydolności serca (RR 1,05; 95% PU 0,71-1,57)
• ostrego zawału mięśnia sercowego (RR 1,00; 95% PU 0,77-1,30)
• udaru (RR 1,20; 95% PU 0,88-1,64)

²⁴.

Rak gruczołu krokowego i nowotwory o wysokim stopniu złośliwości

W 4-letnim badaniu porównującym dutasteryd z placebo (badanie REDUCE) u 8231 mężczyzn w wieku 50-75 lat z uprzednio przeprowadzoną biopsją o wyniku ujemnym i PSA w zakresie 2,5-10,0 ng/ml (50-60 lat) lub 3-10,0 ng/ml (>60 lat), analizie poddano dane 6706 uczestników. U 1517 mężczyzn zdiagnozowano raka gruczołu krokowego, przy czym większość przypadków (70%) cechowała się niską złośliwością (wynik w skali Gleasona 5-6) ²⁵.

W grupie dutasterydu stwierdzono większy odsetek przypadków raka gruczołu krokowego o sumie Gleasona 8-10 (n=29; 0,9%) w porównaniu do grupy placebo (n=19; 0,6%), jednak różnica ta nie była istotna statystycznie (p=0,15). W latach 1-2 badania liczba przypadków raka o sumie Gleasona 8-10 była podobna w obu grupach (dutasteryd: n=17; 0,5%, placebo: n=18; 0,5%). Natomiast w latach 3-4 w grupie dutasterydu zdiagnozowano istotnie więcej (p=0,0035) przypadków raka o sumie Gleasona 8-10 (n=12; 0,5%) niż w grupie placebo (n=1; 0,1%) ²⁶.

Należy podkreślić, że nie są dostępne dane dotyczące stosowania dutasterydu przez okres dłuższy niż 4 lata u mężczyzn z grupy ryzyka rozwoju raka gruczołu krokowego. Warto jednak zauważyć, że odsetek przypadków raka o sumie Gleasona 8-10 w grupie dutasterydu był spójny w całym okresie badania (0,5% zarówno w latach 1-2, jak i 3-4), podczas gdy w grupie placebo odsetek ten był niższy w latach 3-4 niż w latach 1-2 (odpowiednio <0,1% wobec 0,5%) <sup data-drug="Dutamsol Mono" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Brak jest dostępnych danych dotyczących działania dutasterydu w okresie dłuższym niż 4 lata u mężczyzn w grupie ryzyka rozwoju raka gruczołu krokowego. Odsetek uczestników badania, u których zdiagnozowano raka gruczołu krokowego o sumie Gleasona 8-10 był spójny we wszystkich okresach badania (lata 1-2 i lata 3-4) w grupie przyjmującej dutasteryd (0,5% w każdym okresie), natomiast w grupie przyjmującej placebo odsetek uczestników badania, u których zdiagnozowano raka gruczołu krokowego o sumie Gleasona 8-10 był niższy w latach 3-4 niż w latach 1-2 (odpowiednio 27.

W dodatkowym dwuletnim okresie obserwacji w badaniu REDUCE nie zaobserwowano żadnych nowych przypadków raka gruczołu krokowego o sumie Gleasona 8-10. Z kolei w badaniu CombAT, gdzie biopsje wykonywano jedynie w celu potwierdzenia diagnozy (a nie zgodnie z protokołem), odsetek raków gruczołu krokowego o sumie Gleasona 8-10 wynosił: 0,5% (n=8) dla dutasterydu, 0,7% (n=11) dla tamsulosyny oraz 0,3% (n=5) dla terapii skojarzonej ²⁸.

Cztery badania epidemiologiczne (dwa oparte na populacji 174 895 osób, jedno na 13 892 osobach i jedno na 38 058 osobach) wykazały, że stosowanie inhibitorów 5-alfa reduktazy nie jest związane z występowaniem raka gruczołu krokowego o dużej złośliwości, rakiem gruczołu krokowego ani z ogólną śmiertelnością ²⁹.

Obecnie związek pomiędzy stosowaniem dutasterydu a występowaniem raka gruczołu krokowego o dużej złośliwości nie jest w pełni wyjaśniony ³⁰.

Wpływ na funkcje seksualne

Wpływ terapii skojarzonej dutasteryd-tamsulosyna na funkcje seksualne oceniono w badaniu kontrolowanym placebo u aktywnych seksualnie mężczyzn z BPH (n=243 terapia skojarzona, n=246 placebo). W miesiącu 12. w grupie terapii skojarzonej obserwowano statystycznie istotne (p<0,001) zmniejszenie wyniku w Kwestionariuszu dotyczącym zdrowia seksualnego mężczyzn (MSHQ). Pogorszenie dotyczyło głównie kwestii związanych z wytryskiem oraz ogólną satysfakcją, a nie z erekcją. Pomimo tych efektów, terapia skojarzona była oceniana przez uczestników badania jako przynosząca istotnie więcej zadowolenia niż placebo (p<0,05) <sup data-drug="Dutamsol Mono" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wpływ stosowania terapii skojarzonej dutasteryd-tamsulosyna w stałej dawce na funkcje seksualne został oceniony w badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym na aktywnych seksualnie mężczyznach z BPH (n=243 skojarzenie dutasteryd-tamsulosyna, n=246 placebo). Zaobserwowano statystycznie istotne (p<0,001) zmniejszenie (pogorszenie) wyniku liczbowego w Kwestionariuszu dotyczącym zdrowia seksualnego mężczyzn (ang. Men's Sexual Health Questionnaire – MSHQ) w miesiącu 12 w grupie przyjmującej terapię skojarzoną. Zmniejszenie wiązało się głównie z pogorszeniem kwestii związanych z wytryskiem oraz ogólną satysfakcją, a nie z erekcją. Takie działanie nie miało wpływu na postrzeganie terapii skojarzonej prze uczestników badania, którą oceniono jako przynoszącą statystycznie istotnie więcej zadowolenia w trakcie trwania badania w porównaniu do placebo (p31.

Działania niepożądane związane z funkcjami seksualnymi wystąpiły w czasie 12 miesięcy terapii, przy czym około połowa z nich ustąpiła w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia. Zarówno terapia skojarzona dutasteryd-tamsulosyna, jak i monoterapia dutasterydem mogą powodować takie działania niepożądane ³².

Jak wykazały obserwacje z innych badań klinicznych, w tym badań CombAT i REDUCE, częstość występowania działań niepożądanych związanych z funkcjami seksualnymi zmniejsza się w miarę kontynuowania terapii ³³.