Właściwości farmakokinetyczne dutasterydu

Dutasteryd jest substancją czynną zawartą w produkcie leczniczym Dutamsol Mono, 0,5 mg, kapsułki miękkie. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesu farmakokinetycznego obejmującego wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację tej substancji z organizmu.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 0,5 mg dutasterydu, maksymalne stężenie w surowicy osiągane jest stosunkowo szybko, w czasie od 1 do 3 godzin. Całkowita dostępność biologiczna substancji wynosi około 60%. Istotny jest fakt, że przyjmowanie posiłku nie wpływa na biodostępność dutasterydu, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.¹

Dystrybucja

Dutasteryd charakteryzuje się znaczącą objętością dystrybucji wynoszącą od 300 do 500 litrów, co wskazuje na rozległe rozprzestrzenianie się leku w organizmie. Substancja wykazuje bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza, przekraczający 99,5%. Ta cecha ma istotne znaczenie dla profilu farmakokinetycznego leku.^99,5%).”>2

Przy regularnym przyjmowaniu dutasterydu w standardowych dawkach dobowych, stężenie substancji czynnej w surowicy osiąga 65% stanu ustalonego już po miesiącu terapii, a około 90% po 3 miesiącach. Stężenie w stanie ustalonym (CSS) wynosi około 40 ng/ml i jest osiągane po 6 miesiącach przyjmowania dawki 0,5 mg na dobę. Co istotne z punktu widzenia klinicznego, stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% jego stężenia w surowicy krwi.³

Metabolizm

Dutasteryd podlega intensywnym procesom metabolicznym in vivo. W warunkach in vitro, główną rolę w jego biotransformacji odgrywają izoenzymy cytochromu P450, przede wszystkim 3A4 oraz 3A5, które przekształcają substancję w trzy metabolity monohydroksylowe oraz jeden metabolit dihydroksylowy.⁴

Po doustnym podawaniu dutasterydu w dawce 0,5 mg/dobę do osiągnięcia stanu ustalonego, od 1,0% do 15,4% (średnio 5,4%) podanej dawki jest wydalane w niezmienionej formie z kałem. Pozostała część ulega eliminacji również z kałem, ale w postaci metabolitów. Zidentyfikowano cztery główne metabolity, które stanowią odpowiednio 39%, 21%, 7% i 7% wszystkich produktów przemiany dutasterydu. Dodatkowo wykryto 6 pozostałych metabolitów, z których każdy stanowi mniej niż 5% produktów przemiany. W moczu człowieka obecne są jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (poniżej 0,1% dawki).⁵

Eliminacja

Eliminacja dutasterydu wykazuje zależność od dawki i przebiega równolegle przez dwie drogi metaboliczne:

• Pierwsza droga – ulegająca wysyceniu po osiągnięciu istotnych klinicznie stężeń leku
• Druga droga – nieulegająca wysyceniu

Przy niskim stężeniu dutasterydu w surowicy (poniżej 3 ng/ml), substancja jest szybko eliminowana poprzez obie drogi metaboliczne – zależną i niezależną od stężenia. Pojedyncze dawki wynoszące 5 mg lub mniejsze charakteryzują się szybką eliminacją i krótkim czasem półtrwania wynoszącym od 3 do 9 dni.⁶

Natomiast przy stężeniu terapeutycznym, osiąganym po wielokrotnym przyjęciu dawki 0,5 mg/dobę, dominującą rolę odgrywa powolna liniowa droga eliminacji, której towarzyszy znacznie dłuższy czas połowicznego rozpadu wynoszący około 3-5 tygodni.⁷

Wpływ czynników fizjologicznych i patologicznych

Wiek

Przeprowadzono ocenę farmakokinetyki dutasterydu u 36 zdrowych uczestników płci męskiej w wieku od 24 do 87 lat po podaniu pojedynczej dawki leku wynoszącej 5 mg. Nie stwierdzono istotnego wpływu wieku na metabolizm dutasterydu, jednakże zaobserwowano, że czas połowicznego rozpadu był krótszy u mężczyzn poniżej 50 roku życia. Porównanie grupy badanych w wieku 50-69 lat z grupą badanych w wieku powyżej 70 lat nie wykazało statystycznie istotnych różnic w zakresie czasu połowicznego rozpadu.⁸

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu. Jednak ze względu na fakt, że mniej niż 0,1% dawki stale przyjmowanego dutasterydu w ilości 0,5 mg jest wydalane z moczem, nie przewiduje się klinicznie istotnego zwiększenia stężenia substancji w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu nie był przedmiotem badań. Biorąc pod uwagę, że dutasteryd jest eliminowany głównie przez metabolizm wątrobowy, przewiduje się, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dojdzie do podwyższenia stężenia leku w osoczu oraz wydłużenia czasu półtrwania. Należy to uwzględnić przy stosowaniu leku u pacjentów z dysfunkcją wątroby.¹⁰