Właściwości farmakodynamiczne duloksetyny

Duloksetyna należy do grupy farmakoterapeutycznej psychoanaleptyki, klasyfikowana jako inne leki przeciwdepresyjne (kod ATC: N06AX21). Jest to substancja o złożonym mechanizmie działania, wykazująca istotne właściwości farmakodynamiczne w ośrodkowym układzie nerwowym.¹

Mechanizm działania

Duloksetyna działa jako inhibitor zwrotnego wychwytu dwóch kluczowych neuroprzekaźników: serotoniny (5-HT) i noradrenaliny (NA). Substancja wykazuje również słabe hamowanie zwrotnego wychwytu dopaminy, jednak nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów histaminowych, dopaminergicznych, cholinergicznych ani adrenergicznych. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że duloksetyna w sposób zależny od dawki powoduje zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężenia serotoniny i noradrenaliny w różnych obszarach mózgu.²

Działanie przeciwbólowe

W badaniach nieklinicznych, duloksetyna wykazała zdolność do normalizacji progu bólowego w różnych modelach bólu neuropatycznego oraz bólu wywołanego procesem zapalnym. Substancja zmniejszała również nasilenie zachowań związanych z bólem w modelu ciągłego bólu. Mechanizm przeciwbólowego działania duloksetyny opiera się prawdopodobnie na wzmaganiu aktywności zstępujących szlaków hamowania bólu w ośrodkowym układzie nerwowym.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże zaburzenia depresyjne

Produkt leczniczy Dulofor został poddany kompleksowej ocenie klinicznej z udziałem 3158 pacjentów (1285 pacjento-lat ekspozycji) spełniających kryteria dużej depresji wg DSM-IV. Skuteczność duloksetyny w zalecanej dawce 60 mg raz na dobę została potwierdzona we wszystkich trzech przeprowadzonych randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Badania te obejmowały pacjentów ambulatoryjnych otrzymujących ustaloną dawkę leku.⁴

W szerszym ujęciu, skuteczność duloksetyny w dawkach dobowych 60-120 mg została wykazana łącznie w pięciu z siedmiu randomizowanych, kontrolowanych placebo badań z zastosowaniem podwójnie ślepej próby.⁵

Istotna statystycznie poprawa mierzona całkowitą liczbą punktów w 17-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D) była znacząco większa u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą placebo. Podobnie, liczba pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby, była istotnie statystycznie większa w grupie duloksetyny. Należy zaznaczyć, że jedynie u niewielkiej liczby pacjentów uczestniczących w tych kluczowych badaniach klinicznych występowała ciężka depresja (>25 punktów w skali HAM-D na początku badania).⁶

Zapobieganie nawrotom depresji

W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom, pacjenci wykazujący odpowiedź na 12-tygodniowe leczenie ostrych epizodów duloksetyną (60 mg raz na dobę) zostali losowo przydzieleni do grupy kontynuującej leczenie duloksetyną lub otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy. Wykazano statystycznie istotną przewagę duloksetyny w dawce 60 mg nad placebo (p=0,004) w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego – zapobiegania nawrotom depresji, mierzonego czasem do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów podczas 6-miesięcznego okresu obserwacyjnego z zastosowaniem podwójnie ślepej próby wynosiła 17% w grupie leczonej duloksetyną i 29% w grupie placebo.⁷

W dłuższej perspektywie, w 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym leczonych duloksetyną obserwowano znacząco dłuższe okresy bezobjawowe (p<0,001) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Wszyscy pacjenci uczestniczący wcześniej w fazie otwartej badania (28-34 tygodni) uzyskali odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce 60-120 mg na dobę. W długoterminowej 52-tygodniowej obserwacji objawy depresji (p<0,001) wystąpiły u znacznie mniejszego odsetka pacjentów z grupy duloksetyny (14,4%) w porównaniu z grupą placebo (33,1%).⁸

Skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku z depresją

Działanie duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) z depresją było specjalnie oceniane w dedykowanym badaniu klinicznym. Wykazano istotną statystycznie różnicę w zmniejszaniu liczby punktów w skali HAMD17 u pacjentów otrzymujących duloksetynę w porównaniu z grupą placebo. Tolerancja duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku była podobna do obserwowanej u młodszych dorosłych osób. Należy jednak zachować ostrożność przy stosowaniu maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób starszych, gdyż dane kliniczne w tej grupie wiekowej są ograniczone.⁹

Zaburzenia lękowe uogólnione

Skuteczność duloksetyny w leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych została potwierdzona we wszystkich pięciu przeprowadzonych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów, wykazując statystycznie istotną przewagę nad placebo. Cztery z tych badań stanowiły randomizowane, kontrolowane placebo badania z podwójnie ślepą próbą dotyczące leczenia, a jedno dotyczyło zapobiegania nawrotom.¹⁰

W badaniach tych stwierdzono istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w Skali Oceny Lęku Hamiltona (HAM-A) i liczbą punktów w skali ogólnej sprawności życiowej Sheehan Disability Scale (SDS) u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z placebo. Również liczba pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby, była większa w grupie duloksetyny niż placebo. Wykazano także porównywalną skuteczność duloksetyny i wenlafaksyny, ocenianą jako poprawę wyniku w skali HAM-A.¹¹

Zapobieganie nawrotom zaburzeń lękowych

W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom zaburzeń lękowych uogólnionych, pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na 6-miesięczne leczenie duloksetyną w warunkach badania otwartego, zostali przyporządkowani do grupy otrzymującej duloksetynę lub placebo przez kolejne 6 miesięcy. W grupie pacjentów leczonych duloksetyną w dawce 60-120 mg raz na dobę wykazano statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p<0,001) pod względem zapobiegania nawrotom, czego miarą był czas do wystąpienia nawrotu. Częstość występowania nawrotów podczas 6-miesięcznego okresu obserwacyjnego wynosiła zaledwie 14% w grupie pacjentów przyjmujących duloksetynę, podczas gdy w grupie placebo sięgała 42%.¹²

Skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami lękowymi

Skuteczność duloksetyny w zmiennej dawce od 30 do 120 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi została potwierdzona w dedykowanym badaniu. Wykazano istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w skali HAM-A u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania duloksetyny w dawkach 30-120 mg raz na dobę u pacjentów starszych z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi były podobne do obserwowanych u młodszych dorosłych pacjentów. Jednak, podobnie jak w przypadku depresji, dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób starszych są ograniczone, co uzasadnia zachowanie ostrożności przy stosowaniu tej dawki w omawianej grupie wiekowej.¹³

Ból w obwodowej neuropatii cukrzycowej

Skuteczność duloksetyny w leczeniu bólu w neuropatii cukrzycowej została wykazana w dwóch 12-tygodniowych randomizowanych badaniach z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, placebo i stałych dawek. Badania obejmowały dorosłych pacjentów (w wieku od 22 do 88 lat), u których ból w neuropatii cukrzycowej występował od co najmniej 6 miesięcy. Z badań wykluczono pacjentów spełniających kryteria diagnostyczne dużego zaburzenia depresyjnego.¹⁴

Głównym kryterium oceny był średni tygodniowy wskaźnik przeciętnego nasilenia bólu w ciągu doby, mierzony w 11-punktowej skali Likerta i zapisywany codziennie w dzienniku pacjenta. W obu badaniach stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie bólu u pacjentów przyjmujących duloksetynę w dawce 60 mg raz na dobę i 60 mg dwa razy na dobę, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. U niektórych pacjentów działanie przeciwbólowe obserwowano już w pierwszym tygodniu leczenia.¹⁵

Różnice w stopniu złagodzenia bólu między dwiema grupami stosującymi duloksetynę (60 mg raz na dobę i 60 mg dwa razy na dobę) nie były istotne statystycznie. Zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 30% zgłosiło około 65% pacjentów leczonych duloksetyną i 40% pacjentów przyjmujących placebo. Odsetki pacjentów, którzy zgłosili zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 50% wynosiły odpowiednio 50% w grupie duloksetyny i 26% w grupie placebo.¹⁶

Wskaźniki odpowiedzi klinicznej (zmniejszenie nasilenia bólu o 50% lub więcej) analizowano w korelacji ze zgłoszeniami pacjentów dotyczącymi senności w okresie leczenia. Wśród pacjentów nieodczuwających senności, odpowiedź kliniczną stwierdzono u 47% przyjmujących duloksetynę i 27% otrzymujących placebo. Natomiast wśród pacjentów zgłaszających senność, odpowiedź kliniczną odnotowano u 60% przyjmujących duloksetynę i 30% otrzymujących placebo.¹⁷

Istotną obserwacją kliniczną jest fakt, że jeżeli po 60 dniach leczenia u pacjenta nie nastąpiło zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 30%, uzyskanie takiego efektu podczas dalszego leczenia było mało prawdopodobne.¹⁸

W otwartym, długoterminowym, niekontrolowanym badaniu u pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną po 8 tygodniach stosowania duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę, zmniejszenie nasilenia bólu utrzymywało się przez kolejne 6 miesięcy. Oceny dokonano wykorzystując odpowiedzi na pytanie o średnie nasilenie odczuwanego bólu w okresie 24 godzin, będące częścią skróconego kwestionariusza oceny bólu (ang. BPI, Brief Pain Inventory).¹⁹

Badania u dzieci i młodzieży

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania duloksetyny u pacjentów w wieku poniżej 7 lat.²⁰

Duże zaburzenia depresyjne u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono dwa randomizowane, z podwójnie ślepą próbą, równoległe badania kliniczne z udziałem 800 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi. Badania obejmowały 10-tygodniową fazę ostrą z wykorzystaniem grupy kontrolnej otrzymującej placebo i lek porównawczy (fluoksetyna), po której następował sześciomiesięczny okres przedłużenia badania z aktywną kontrolą.²¹

Zmiany od punktu początkowego do końcowego w całkowitej punktacji w Zrewidowanej Skali Depresji Dziecięcej (ang. Children’s Depression Rating Scale – Revised, CDRS-R) uzyskane dla duloksetyny (30-120 mg) i aktywnego ramienia kontrolnego (fluoksetyna 20-40 mg) nie różniły się statystycznie od zmian obserwowanych w grupie placebo. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych (głównie z powodu nudności) występowało częściej u pacjentów przyjmujących duloksetynę niż fluoksetynę.²²

Podczas 10-tygodniowego okresu leczenia zgłaszano występowanie zachowań samobójczych (duloksetyna 0/333 [0%], fluoksetyna 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). W ciągu całego 36-tygodniowego okresu badania u 6 z 333 pacjentów początkowo przydzielonych do grupy otrzymującej duloksetynę oraz u 3 z 225 pacjentów początkowo przydzielonych do grupy otrzymującej fluoksetynę wystąpiły zachowania samobójcze (częstość występowania zależna od narażenia wynosiła 0,039 zdarzeń na pacjenta rocznie dla duloksetyny i 0,026 zdarzeń na pacjenta rocznie dla fluoksetyny). Ponadto u jednego pacjenta, który został przeniesiony z grupy placebo do grupy duloksetyny, również wystąpiły zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny.²³

Zaburzenia lękowe uogólnione u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane kontrolowane placebo badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby z udziałem 272 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi. Badanie składało się z 10-tygodniowej fazy ostrej z grupą kontrolną placebo, po której następował 18-tygodniowy okres przedłużenia leczenia. W badaniu zastosowano zmienne dawkowanie umożliwiające powolne zwiększanie dawki od 30 mg raz na dobę do maksymalnie 120 mg raz na dobę.²⁴

Podczas leczenia duloksetyną wykazano statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów zaburzeń lękowych uogólnionych, mierzonych za pomocą właściwej dla tych zaburzeń skali oceny lęku u dzieci i młodzieży PARS (ang. Pediatric Anxiety Rating Scale). Średnia różnica pomiędzy duloksetyną i placebo wynosiła 2,7 punktu [95% CI 1,3-4,0] po 10 tygodniach leczenia. Nie oceniano utrzymywania się tego działania w dłuższym okresie.²⁵

Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych między grupą duloksetyny a grupą placebo w 10-tygodniowej ostrej fazie leczenia. U dwóch pacjentów, którzy zostali przeniesieni z grupy placebo do grupy duloksetyny po zakończeniu ostrej fazy, obserwowano zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny w fazie przedłużenia leczenia. Nie ustalono jednoznacznego wniosku dotyczącego całkowitego stosunku korzyści do ryzyka w tej grupie wiekowej.²⁶

Młodzieńczy pierwotny zespół fibromialgii

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z młodzieńczym pierwotnym zespołem fibromialgii (ang. JPFS, juvenile primary fibromyalgia syndrome), w którym w grupie leczonej duloksetyną nie odnotowano różnic w porównaniu z grupą placebo w odniesieniu do pierwszorzędowej miary skuteczności. W związku z tym nie ma dowodów na skuteczność duloksetyny w tej grupie pacjentów pediatrycznych.²⁷

Szczegółowo, przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, równoległe badanie duloksetyny z udziałem 184 osób w wieku od 13 do 18 lat (średni wiek 15,53 lat) z JPFS. Badanie obejmowało 13-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby, w którym pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej duloksetynę w dobowej dawce 30 mg lub 60 mg lub placebo.²⁸

Duloksetyna nie wykazywała skuteczności w zmniejszaniu nasilenia bólu, mierzonego z wykorzystaniem odpowiedzi na pytanie o średnie nasilenie odczuwanego bólu, będące częścią skróconego kwestionariusza oceny bólu (ang. BPI, Brief Pain Inventory), który był głównym kryterium oceny. Średnia zmiana najmniejszych kwadratów (ang. LS, least squares) w stosunku do wartości początkowej średniej oceny nasilenia bólu w BPI w 13 tygodniu wyniosła -0,97 w grupie placebo, w porównaniu z -1,62 w grupie leczonej duloksetyną 30/60 mg (p=0,052). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa duloksetyny.²⁹

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego duloksetyną we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej oraz zaburzeń lękowych uogólnionych.³⁰