Właściwości farmakokinetyczne
Dulofor 60 mg

Charakterystyka farmakokinetyczna duloksetyny

Duloksetyna, substancja czynna produktu leczniczego Dulofor, jest podawana w postaci pojedynczego enancjomeru. Wykazuje złożony profil farmakokinetyczny, charakteryzujący się znaczną zmiennością osobniczą (ogólnie 50-60%), co jest uwarunkowane różnymi czynnikami, w tym płcią, wiekiem, paleniem tytoniu oraz aktywnością enzymu CYP2D6. Duloksetyna podlega intensywnym procesom metabolicznym przy udziale enzymów utleniających (CYP1A2 i polimorficzny CYP2D6), a następnie procesom sprzęgania.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym duloksetyna wykazuje dobrą absorpcję z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko, w ciągu 6 godzin od przyjęcia dawki. Całkowita biodostępność duloksetyny po podaniu doustnym charakteryzuje się znacznym zakresem wartości – od 32% do 80%, ze średnią wartością wynoszącą 50%. Warto zauważyć, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym wpływa na parametry farmakokinetyczne leku, wydłużając czas osiągnięcia stężenia maksymalnego z 6 do 10 godzin oraz nieznacznie zmniejszając stopień wchłaniania (o około 11%). Zmiany te jednak nie mają istotnego znaczenia klinicznego.²

Dystrybucja

Duloksetyna wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący około 96%. Lek wiąże się zarówno z albuminą, jak i z alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Istotne jest, że zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie wpływają na wiązanie duloksetyny z białkami, co ma znaczenie przy ocenie stężenia wolnej, farmakologicznie aktywnej frakcji leku u pacjentów z tymi schorzeniami.³

Metabolizm

Duloksetyna podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie, a powstałe metabolity są wydalane głównie z moczem. W metabolizmie duloksetyny uczestniczą dwa kluczowe enzymy: cytochrom P450-2D6 oraz cytochrom P450-1A2, które katalizują powstawanie dwóch głównych metabolitów:

• glukuronidu sprzężonego z 4-hydroksyduloksetyną
• siarczanu sprzężonego z 5-hydroksy-6-metoksyduloksetyną

Badania in vitro wykazały, że metabolity duloksetyny obecne w krwiobiegu są farmakologicznie nieaktywne, co oznacza, że efekt terapeutyczny jest związany głównie z działaniem związku macierzystego. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzano szczegółowych badań farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z małą aktywnością enzymu CYP2D6, jednak ograniczone dane wskazują, że u takich pacjentów stężenie duloksetyny we krwi jest większe.⁴

Eliminacja

Okres półtrwania duloksetyny wykazuje pewną zmienność indywidualną i mieści się w zakresie od 8 do 17 godzin, z wartością średnią wynoszącą 12 godzin. W zależności od drogi podania, klirens osoczowy duloksetyny również charakteryzuje się znacznym zakresem wartości:

• po podaniu dożylnym: od 22 l/h do 46 l/h (średnio 36 l/h)
• po podaniu doustnym: od 33 do 261 l/h (średnio 101 l/h) – jako pozorny klirens osoczowy

Ta znaczna różnica między klirensem po podaniu dożylnym i doustnym odzwierciedla efekt pierwszego przejścia przez wątrobę, któremu duloksetyna podlega po podaniu doustnym.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Różnice związane z płcią

W badaniach farmakokinetycznych zidentyfikowano wyraźne różnice w metabolizmie duloksetyny między mężczyznami i kobietami. U kobiet pozorny klirens osoczowy jest około 50% mniejszy niż u mężczyzn, co może skutkować wyższymi stężeniami leku w osoczu przy identycznych dawkach. Jednakże, ze względu na znaczne nakładanie się zakresów klirensu u obu płci, różnice te nie uzasadniają w wystarczający sposób rutynowego zalecania mniejszych dawek pacjentkom.⁶

Wpływ wieku

Czynnik wieku również wpływa na parametry farmakokinetyczne duloksetyny. W badaniach porównawczych między młodymi kobietami a kobietami w podeszłym wieku (≥65 lat) zaobserwowano istotne różnice w farmakokinetyce produktu leczniczego. U kobiet starszych stwierdzono:

• większe pole pod krzywą (AUC) – o około 25%
• dłuższy okres półtrwania – o około 25%

Mimo tych różnic, ich wielkość nie jest wystarczająca, aby uzasadniać rutynowe dostosowanie dawki u pacjentów starszych. Niemniej jednak, zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku.⁷

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych dializie parametry farmakokinetyczne duloksetyny są znacząco zmienione. Obserwuje się u nich dwukrotnie większe wartości stężenia maksymalnego (Cmax) oraz pola pod krzywą (AUC) w porównaniu do osób zdrowych. Warto zaznaczyć, że dane dotyczące farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek są ograniczone.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Choroba wątroby o umiarkowanym nasileniu (stopnia B w klasyfikacji Child-Pugh) ma istotny wpływ na farmakokinetykę duloksetyny. W porównaniu z osobami zdrowymi, u pacjentów z chorobą wątroby o umiarkowanym nasileniu stwierdzono:

• zmniejszenie pozornego klirensu osoczowego duloksetyny o 79%
• wydłużenie pozornego okresu półtrwania 2,3 razy
• zwiększenie wartości AUC 3,7 razy

Należy podkreślić, że dotychczas nie przeprowadzono badań farmakokinetyki duloksetyny ani jej metabolitów u pacjentów z łagodną lub ciężką niewydolnością wątroby.⁹

Kobiety karmiące piersią

Dystrybucję duloksetyny w organizmie badano u 6 kobiet karmiących piersią będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Badania wykazały, że duloksetyna przenika do mleka matki, a jej stężenie w stanie stacjonarnym stanowi około jedną czwartą stężenia leku w osoczu. Oszacowana ilość duloksetyny w mleku matki wynosi około 7 μg na dobę w przypadku stosowania leku w dawce 40 mg dwa razy na dobę. Istotną informacją jest również fakt, że laktacja nie wpływa na parametry farmakokinetyczne duloksetyny.¹⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka duloksetyny została zbadana również w populacji pediatrycznej. Analizy modelowania populacyjnego na podstawie danych z 3 badań przeprowadzonych u dzieci w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi, którym podawano doustnie dawki od 20 do 120 mg raz na dobę, pozwoliły określić profil farmakokinetyczny leku w tej grupie wiekowej. Przewidziane na podstawie modelu stężenia duloksetyny w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci w większości przypadków mieściły się w zakresie wartości stężeń obserwowanych u dorosłych pacjentów, co wskazuje na porównywalny profil farmakokinetyczny leku w obu grupach wiekowych.¹¹