Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Dipperam HCT

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa produktu Dipperam HCT obejmowały ocenę toksykologiczną kombinacji amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu, a także poszczególnych substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane na temat bezpieczeństwa przedklinicznego tego trójskładnikowego produktu leczniczego oraz jego poszczególnych składników aktywnych.¹

Badania toksyczności skojarzonej trzech substancji czynnych

W badaniach nieklinicznych trwających do 13 tygodni, przeprowadzonych na szczurach, którym podawano kombinację amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu, zaobserwowano zmiany patofizjologiczne będące wynikiem nasilenia działań farmakologicznych poszczególnych substancji czynnych. Obserwowane efekty obejmowały:²

• Zmniejszenie parametrów hematologicznych – obejmujące zmniejszenie liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny, wartości hematokrytu oraz liczby retikulocytów
• Zmiany biochemiczne w surowicy – zwiększenie stężenia mocznika, kreatyniny i potasu
• Zmiany w nerkach – zwiększenie liczby komórek przykłębuszkowych (JG)
• Zmiany w przewodzie pokarmowym – miejscowe nadżerki w żołądku gruczołowym

Należy podkreślić, że wszystkie zaobserwowane zmiany były odwracalne po 4-tygodniowym okresie zdrowienia, co wskazuje na ich przejściowy charakter. Zmiany te uznano za wynik nasilenia działania farmakologicznego poszczególnych składników i nie stanowią one przesłanek wskazujących na szczególne ryzyko dla ludzi.³

Genotoksyczność i rakotwórczość kombinacji składników

Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących potencjalnego działania genotoksycznego i rakotwórczego kombinacji trzech substancji czynnych zawartych w produkcie Dipperam HCT. Decyzja ta była uzasadniona brakiem dowodów na jakiekolwiek interakcje między tymi substancjami, które od dawna znajdują się w obrocie i zostały dobrze przebadane pod kątem bezpieczeństwa. Co istotne, badania genotoksyczności i rakotwórczości samej amlodypiny i samego walsartanu dały wyniki negatywne, co nie wskazuje na ryzyko genotoksyczne czy rakotwórcze.⁴

Amlodypina – dane z badań przedklinicznych

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania wpływu amlodypiny na reprodukcję przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały:⁵

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa

Powyższe efekty obserwowano po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi w przeliczeniu na mg/kg masy ciała, co stanowi znaczny margines bezpieczeństwa w odniesieniu do dawek terapeutycznych.

Wpływ na płodność

Przeprowadzono dwa badania oceniające wpływ amlodypiny na płodność u szczurów:⁶

• W pierwszym badaniu, gdzie amlodypina była podawana samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed parowaniem w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (8-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała), nie stwierdzono wpływu na płodność.
• W drugim badaniu, gdy samcom podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.), zaobserwowano:
  • Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
  • Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
  • Zmniejszenie gęstości nasienia
  • Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
  • Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutageneza

Badania rakotwórczości przeprowadzono u szczurów i myszy, którym podawano amlodypinę w karmie przez dwa lata w dawkach: 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę. Największa dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. W wyniku tych badań nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego amlodypiny.⁷

W odniesieniu do potencjalnego działania mutagennego, badania mutagenności nie wykazały działań związanych z amlodypiną zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.⁸

Walsartan – dane z badań przedklinicznych

Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa nie ujawniły szczególnych zagrożeń dla człowieka związanych ze stosowaniem walsartanu.⁹

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój

W badaniach na szczurach stwierdzono, że dawki toksyczne dla matki (600 mg/kg mc./dobę) podawane w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do:¹⁰

• Mniejszego wskaźnika przeżywalności potomstwa
• Mniejszego przyrostu masy ciała u potomstwa
• Opóźnienia rozwoju u potomstwa (opóźnione oddzielenie małżowiny usznej i opóźnione otwarcie kanału słuchowego)

Należy zaznaczyć, że stosowane dawki (600 mg/kg mc./dobę) były około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).¹¹

Toksyczność ogólna w badaniach przedklinicznych

W nieklinicznych badaniach bezpieczeństwa walsartanu obserwowano zmiany hematologiczne i nerkowe zależne od dawki:¹²

U obu badanych gatunków (szczury i małpy marmozetowe) zaobserwowano przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uznano, że wszystkie obserwowane zmiany były spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, który wywołuje długotrwałe niedociśnienie tętnicze, szczególnie wyraźnie u marmozet. Warto podkreślić, że w przypadku stosowania walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi, przerost komórek aparatu przykłębuszkowego najprawdopodobniej nie ma znaczenia klinicznego.¹³