Właściwości farmakodynamiczne

Dienogest, sklasyfikowany w grupie farmakoterapeutycznej jako progestagen (kod ATC: G03DB08), wykazuje złożony profil farmakodynamiczny z unikalnymi właściwościami odróżniającymi go od innych progestagenów. Jest to pochodna nortestosteronu, charakteryzująca się nie tylko brakiem aktywności androgennej, ale wręcz działaniem przeciwandrogennym, którego siła wynosi około jednej trzeciej aktywności octanu cyproteronu. ¹

Mechanizm działania

Dienogest wykazuje stosunkowo słabe powinowactwo do receptora progesteronowego ludzkiej macicy, wiążąc się z nim z siłą tylko 10% w porównaniu do powinowactwa progesteronu. Pomimo tego niskiego powinowactwa, substancja ta charakteryzuje się silnym działaniem progestagennym w warunkach in vivo. ²

Ważną cechą farmakodynamiczną dienogestu jest brak znamiennej aktywności androgennej, mineralokortykosteroidowej lub glikokortykosteroidowej w warunkach in vivo, co przyczynia się do korzystnego profilu bezpieczeństwa tego leku. ³

Wpływ na endometriozę

Podstawowy mechanizm działania dienogestu w leczeniu endometriozy polega na zmniejszeniu endogennej produkcji estradiolu, co prowadzi do stłumienia działania troficznego estradiolu na endometrium eutopowe i ektopowe. Ciągłe podawanie dienogestu prowadzi do wytworzenia specyficznego środowiska endokrynnego, charakteryzującego się niedoborem estrogenów i nadmiarem gestagenów. ⁴

Ta specyficzna równowaga hormonalna wywołuje początkowo przemianę wydzielniczą (decydualizację) tkanki endometrium, a następnie prowadzi do atrofii struktur endometrium, co stanowi podstawę efektu terapeutycznego w endometriozie. ⁵

Skuteczność kliniczna

Badania porównawcze z placebo

Skuteczność dienogestu w leczeniu endometriozy została potwierdzona w 3-miesięcznym badaniu klinicznym z udziałem 198 pacjentek. Badanie to wykazało wyższość dienogestu nad placebo w redukcji bólu związanego z endometriozą, mierzonego przy użyciu wizualnej skali analogowej (0-100 mm). Po 3 miesiącach leczenia dienogestem w dawce 2 mg zaobserwowano statystycznie istotną różnicę w porównaniu z placebo (Δ = 12,3 mm; 95% CI: 6,4 – 18,1; p<0,0001) oraz klinicznie znaczące zmniejszenie bólu w porównaniu do wartości początkowej (średnie zmniejszenie = 27,4 mm ± 22,9). <sup data-drug="Diemono" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyższość dienogestu nad placebo wykazano w 3-miesięcznym badaniu z udziałem 198 pacjentek z endometriozą. Związany z endometriozą ból w obrębie miednicy zmierzono na wizualnej skali analogowej (0-100 mm). Po 3 miesiącach leczenia dienogestem w dawce 2 mg wykazano statystycznie istotną różnicę w porównaniu z placebo (Δ = 12,3 mm; 95% CI: 6,4 – 18,1; p6

Analiza stopnia redukcji bólu wykazała, że po 3 miesiącach leczenia:

• U 37,3% pacjentek stosujących dienogest w dawce 2 mg osiągnięto zmniejszenie bólu w obrębie miednicy o co najmniej 50% bez istotnego zwiększenia równoczesnego stosowania leków przeciwbólowych (w grupie placebo: 19,8%) ⁷
• U 18,6% pacjentek stosujących dienogest w dawce 2 mg osiągnięto zmniejszenie bólu o co najmniej 75% bez istotnego zwiększenia równoczesnego stosowania leków przeciwbólowych (w grupie placebo: 7,3%) ⁸

Dodatkowo, w otwartym badaniu będącym kontynuacją wyżej opisanego badania kontrolowanego placebo, zaobserwowano ciągłą poprawę w zakresie bólu związanego z endometriozą w obrębie miednicy przez cały okres leczenia trwający maksymalnie 15 miesięcy. ⁹

Badania porównawcze z agonistami GnRH

Wyniki badania kontrolowanego placebo zostały dodatkowo potwierdzone w 6-miesięcznym badaniu klinicznym kontrolowanym agonistą GnRH, przeprowadzonym z udziałem 252 pacjentek z endometriozą. ¹⁰

Wpływ na zmiany endometrialne

Trzy badania kliniczne, obejmujące łącznie 252 pacjentki otrzymujące dienogest w dawce dobowej 2 mg, wykazały znaczne zmniejszenie zmian endometrialnych po 6 miesiącach terapii. ¹¹

Wpływ na owulację

W małym badaniu klinicznym (n=8 na każdą grupę dawkowania) wykazano, że dienogest w dawce dobowej 1 mg indukuje stan anowulacji już po 1 miesiącu leczenia. Należy jednak zaznaczyć, że dienogest w dawce 2 mg nie był badany w większych badaniach pod kątem skuteczności antykoncepcyjnej. ¹²

Bezpieczeństwo stosowania

Wpływ na gęstość mineralną kości

Podczas leczenia dienogestem w dawce 2 mg obserwuje się umiarkowane obniżenie endogennych stężeń estrogenów. Dotychczas nie są dostępne dane dotyczące gęstości mineralnej kości (BMD) i ryzyka złamań w ujęciu długoterminowym u pacjentek stosujących dienogest w dawce 2 mg. ¹³

W badaniu klinicznym oceniającym BMD u 21 dorosłych pacjentek przed leczeniem i po 6 miesiącach terapii dienogestem w dawce 2 mg nie zaobserwowano zmniejszenia średniej gęstości mineralnej kości. ¹⁴

Dla porównania, u 29 pacjentek leczonych octanem leuproreliny (LA) przez taki sam okres zaobserwowano średnie zmniejszenie BMD o 4,04% ± 4,84%, co wskazuje na statystycznie istotną różnicę między grupami (Δ=4,29%; 95% CI: 1,93–6,66; p<0,0003). <sup data-drug="Diemono" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U 29 pacjentek leczonych octanem leuproreliny (ang. leuprorelin acetate, LA) po tym samym czasie zaobserwowano średnie zmniejszenie o 4,04% ± 4,84% (Δ między grupami=4,29%; 95% CI: 1,93–6,66; p15

Wpływ na parametry laboratoryjne

Podczas leczenia dienogestem w dawce 2 mg przez okres do 15 miesięcy nie obserwowano znaczących zmian średnich wartości standardowych parametrów laboratoryjnych, w tym parametrów hematologicznych, biochemicznych krwi, enzymów wątrobowych, lipidów i HbA1C (n=168). ¹⁶

Bezpieczeństwo stosowania u młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania dienogestu w dawce 2 mg w kontekście wpływu na gęstość mineralną kości u młodzieży zostało zbadane w niekontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 12 miesięcy. Badanie objęło 111 dorastających kobiet (w wieku od 12 do <18 lat) z klinicznym podejrzeniem endometriozy lub potwierdzoną endometriozą. <sup data-drug="Diemono" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Bezpieczeństwo stosowania dienogestu w dawce 2 mg w odniesieniu do BMD badano w niekontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 12 miesięcy z udziałem 111 dorastających kobiet (w wieku od 12 do 17

U 103 pacjentek, u których przeprowadzono pomiary BMD, średnia względna zmiana gęstości mineralnej kości w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L2–L4) od wartości wyjściowej wynosiła -1,2%. W podgrupie pacjentek ze zmniejszoną BMD wykonano kontrolne pomiary po 6 miesiącach od zakończenia leczenia, wykazując zwiększenie BMD do -0,6%, co sugeruje tendencję do odwracalności zmian. ¹⁸

Bezpieczeństwo długoterminowe

W ramach oceny bezpieczeństwa dienogestu w długoterminowym stosowaniu przeprowadzono porejestracyjne, obserwacyjne badanie, którego celem była ocena pierwszego wystąpienia lub pogorszenia istotnej klinicznie depresji oraz wystąpienia niedokrwistości. ¹⁹

Badanie objęło 27 840 kobiet, u których zastosowano terapię hormonalną endometriozy i które obserwowano przez okres do 7 lat. Spośród tej grupy 3023 kobiety otrzymywały dienogest w dawce 2 mg, a 3371 kobiet było leczonych innymi, dopuszczonymi do obrotu lekami stosowanymi w endometriozie. ²⁰

Wyniki badania wykazały, że:

• Całkowity skorygowany współczynnik hazardu dla nowych przypadków niedokrwistości, porównujący pacjentki leczone dienogestem z pacjentkami przyjmującymi inne zatwierdzone leki przeciw endometriozie, wyniósł 1,1 (95% CI: 0,4 – 2,6). ²¹
• Skorygowany współczynnik hazardu dla depresji, porównujący dienogest i inne dopuszczone do obrotu leki na endometriozę, wyniósł 1,8 (95% CI: 0,3-9,4). ²²

Na podstawie uzyskanych danych nie można wykluczyć nieznacznie zwiększonego ryzyka wystąpienia depresji u pacjentek stosujących dienogest w porównaniu do pacjentek stosujących inne zarejestrowane leki na endometriozę. ²³