Właściwości farmakodynamiczne
Dexamethasone phosphate SF 4 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne deksametazonu

Deksametazon fosforanu sodu należy do grupy farmakoterapeutycznej glikokortykosteroidów (kod ATC: H02AB02). Jest to syntetyczny kortykosteroid z modyfikacją w postaci atomu fluoru, co znacząco wpływa na jego właściwości farmakologiczne. Charakteryzuje się silnymi właściwościami przeciwalergicznymi, przeciwzapalnymi oraz stabilizującymi błonę komórkową, a także wywiera istotny wpływ na metabolizm węglowodanów, białek i lipidów.¹

Potencja terapeutyczna w porównaniu z innymi kortykosteroidami

Istotną cechą deksametazonu jest jego wysoka siła działania w porównaniu z innymi glikokortykosteroidami. Deksametazon wykazuje 7,5-krotnie silniejsze działanie glikokortykosteroidowe niż prednizolon i prednizon. Ponadto, w zestawieniu z hydrokortyzonem, jego potencjał działania jest aż 30-krotnie wyższy. Co ważne, deksametazon praktycznie nie wykazuje działania mineralokortykosteroidowego, co ogranicza niektóre działania niepożądane związane z retencją sodu i wody.²

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Glikokortykosteroidy takie jak deksametazon wywierają swoje biologiczne działanie poprzez specyficzny mechanizm molekularny – aktywację transkrypcji genów zależnych od kortykosteroidów. Efekty terapeutyczne, w tym działanie przeciwzapalne, immunosupresyjne i antyproliferacyjne, są wynikiem różnorodnych procesów biologicznych, które obejmują między innymi:

• Zmniejszenie powstawania mediatorów zapalnych
• Hamowanie uwalniania mediatorów zapalnych
• Redukcję aktywności mediatorów zapalnych
• Hamowanie czynności i migracji specyficznych komórek zapalnych

Dodatkowo, deksametazon prawdopodobnie hamuje wpływ uczulających limfocytów T i makrofagów na komórki docelowe, co przyczynia się do jego działania immunomodulującego.³

Wpływ na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza

Przy długotrwałym stosowaniu deksametazonu, podobnie jak innych glikokortykosteroidów, należy uwzględnić możliwość wystąpienia przejściowej niewydolności kory nadnerczy. Stopień zahamowania osi podwzgórze-przysadka-nadnercza jest zmienny i zależy od wielu indywidualnych czynników pacjenta, co wymaga monitorowania podczas terapii długoterminowej.⁴

Badanie RECOVERY – skuteczność deksametazonu w COVID-19

Badanie RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY) stanowi istotne źródło danych klinicznych dotyczących skuteczności deksametazonu. Jest to inicjowane przez badacza, randomizowane, kontrolowane, otwarte adaptacyjne badanie platformowe, którego celem była ocena efektów potencjalnych metod leczenia u pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19. Badanie przeprowadzono w 176 szpitalach w Wielkiej Brytanii, co zapewniło szeroki zakres geograficzny i demograficzny analizowanej populacji.⁵

Metodologia i charakterystyka populacji

Do badania włączono łącznie 6425 pacjentów, których przydzielono losowo do dwóch grup:

• 2104 pacjentów otrzymujących deksametazon
• 4321 pacjentów otrzymujących standardową opiekę medyczną

U zdecydowanej większości uczestników (89%) potwierdzono laboratoryjnie infekcję SARS-CoV-2. W momencie randomizacji pacjenci prezentowali różny stopień nasilenia choroby, co obrazuje następujący podział:

• 16% pacjentów poddawano inwazyjnej wentylacji mechanicznej lub pozaustrojowej oksygenacji przezbłonowej
• 60% pacjentów otrzymywało wyłącznie tlenoterapię (z wentylacją nieinwazyjną lub bez niej)
• 24% pacjentów nie wymagało wspomagania oddychania

Średni wiek uczestników badania wynosił 66,1 ± 15,7 lat, przy czym 36% stanowiły kobiety. W wywiadzie pacjentów odnotowano choroby współistniejące: cukrzycę (24%), choroby serca (27%) oraz przewlekłe choroby płuc (21%).⁶

Pierwszorzędowy punkt końcowy

Głównym punktem końcowym badania była śmiertelność w okresie 28 dni od randomizacji. Wyniki wykazały istotnie niższą śmiertelność w grupie otrzymującej deksametazon w porównaniu z grupą standardowej opieki medycznej:

• W grupie deksametazonu: 482 zgony wśród 2104 pacjentów (22,9%)
• W grupie standardowej opieki: 1110 zgonów wśród 4321 pacjentów (25,7%)

Wskaźnik częstości wyniósł 0,83 (95% przedział ufności [CI]: 0,75-0,93; P<0,001), co potwierdza istotność statystyczną obserwowanej redukcji śmiertelności.

Szczegółowa analiza wykazała zróżnicowany wpływ deksametazonu w zależności od stopnia niewydolności oddechowej pacjentów:

• Wśród pacjentów poddawanych inwazyjnej wentylacji mechanicznej zaobserwowano największą korzyść: śmiertelność 29,3% vs 41,4% (wskaźnik częstości 0,64; 95% CI: 0,51-0,81)
• U pacjentów otrzymujących tlenoterapię bez inwazyjnej wentylacji mechanicznej również odnotowano korzystny efekt: śmiertelność 23,3% vs 26,2% (wskaźnik częstości 0,82; 95% CI: 0,72-0,94)
• Nie stwierdzono wyraźnego wpływu deksametazonu u pacjentów, którzy w momencie randomizacji nie wymagali wspomagania oddychania: śmiertelność 17,8% vs 14,0% (wskaźnik częstości 1,19; 95% CI: 0,91-1,55)

Powyższe dane wskazują, że korzyść ze stosowania deksametazonu jest najwyraźniejsza u pacjentów z najcięższym przebiegiem COVID-19, wymagających intensywnego wspomagania oddychania.<sup data-drug="Dexamethasone phosphate SF" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Śmiertelność w ciągu 28 dni była istotnie niższa w grupie otrzymującej deksametazon niż w grupie otrzymującej standardową opiekę medyczną, ze zgonami odnotowanymi odpowiednio u 482 z 2104 pacjentów (22,9%) i 1110 z 4321 pacjentów (25,7%) (wskaźnik częstości 0,83; 95% przedział ufności [CI], 0,75 do 0,93; P7

Drugorzędowe punkty końcowe

Analiza drugorzędowych punktów końcowych dostarczyła dodatkowych informacji o korzyściach klinicznych ze stosowania deksametazonu:

• Skrócenie czasu hospitalizacji: mediana pobytu w szpitalu wynosiła 12 dni dla grupy deksametazonu w porównaniu z 13 dniami dla grupy standardowej opieki
• Zwiększone prawdopodobieństwo wypisu ze szpitala przy życiu w ciągu 28 dni (wskaźnik częstości 1,10; 95% CI: 1,03-1,17)

Podobnie jak w przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego, efekt terapeutyczny był zróżnicowany w zależności od stanu klinicznego pacjentów:

• Największą korzyść w postaci zwiększonego prawdopodobieństwa wypisu ze szpitala w ciągu 28 dni odnotowano u pacjentów poddawanych inwazyjnej wentylacji mechanicznej (wskaźnik częstości 1,48; 95% CI: 1,16-1,90)
• Umiarkowany efekt obserwowano u pacjentów otrzymujących wyłącznie tlenoterapię (wskaźnik częstości 1,15; 95% CI: 1,06-1,24)
• Nie wykazano korzystnego wpływu u pacjentów, którzy nie otrzymywali tlenoterapii (ryzyko względne 0,96; 95% CI: 0,85-1,08)

Wyniki te konsekwentnie wskazują, że największe korzyści ze stosowania deksametazonu odnoszą pacjenci z COVID-19 o ciężkim przebiegu, wymagający intensywnego wspomagania oddychania.⁸

Zbiorcze wyniki badania RECOVERY

* Wskaźniki częstości zostały dostosowane do wieku w odniesieniu do wyników śmiertelności w ciągu 28 dni i wypisu ze szpitala. Współczynniki ryzyka zostały dostosowane do wieku w odniesieniu do wyniku zastosowania inwazyjnej wentylacji mechanicznej lub zgonu i jej elementów składowych.

† Z tej kategorii wykluczeni są pacjenci, którzy byli poddawani inwazyjnej wentylacji mechanicznej w trakcie randomizacji.

⁹

Bezpieczeństwo stosowania deksametazonu w COVID-19

W badaniu RECOVERY odnotowano cztery ciężkie zdarzenia niepożądane (ang. SAE – serious adverse event) związane z zastosowaniem deksametazonu:

• Dwa przypadki hiperglikemii
• Jeden przypadek psychozy indukowanej steroidami
• Jeden przypadek krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego

Co istotne, wszystkie raportowane zdarzenia niepożądane ustąpiły, co potwierdza znany i akceptowalny profil bezpieczeństwa deksametazonu, nawet u pacjentów w ciężkim stanie klinicznym.¹⁰

Analizy podgrup w badaniu RECOVERY

W ramach badania przeprowadzono również szczegółowe analizy podgrup, które dostarczyły dodatkowych informacji o skuteczności deksametazonu w zależności od charakterystyki pacjentów:

• Analiza wpływu przydziału do grupy otrzymującej deksametazon na śmiertelność w ciągu 28 dni w zależności od wieku i zastosowanego wspomagania oddychania podczas randomizacji
• Analiza wpływu przydziału do grupy otrzymującej deksametazon na śmiertelność w ciągu 28 dni w zależności od zastosowanego wspomagania oddychania podczas randomizacji i występowania jakiejkolwiek choroby przewlekłej w wywiadzie

Wyniki tych analiz potwierdziły, że skuteczność deksametazonu jest najbardziej wyraźna u pacjentów wymagających wspomagania oddychania, niezależnie od współistniejących chorób przewlekłych oraz wieku pacjentów.¹¹