Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Ambroksolu chlorowodorek, substancja czynna zawarta w preparacie Deflegmin EFFECT, został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym oceniającym jego profil bezpieczeństwa. Badania te obejmują ocenę toksyczności ostrej, toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjału genotoksycznego, rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję. Wyniki tych badań wskazują na niski profil toksyczności leku, co potwierdza jego bezpieczeństwo stosowania w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

Badania przedkliniczne wykazały, że ambroksolu chlorowodorek cechuje się niskim wskaźnikiem toksyczności ostrej. W ramach oceny bezpieczeństwa przeprowadzono również badania toksyczności po wielokrotnym podaniu substancji czynnej. Szczegółowe badania obejmowały podawanie ambroksolu chlorowodorku różnym gatunkom zwierząt laboratoryjnych:²

• Myszom podawano ambroksol w dawce 150 mg/kg masy ciała/dobę przez okres 4 tygodni
• Szczurom podawano ambroksol w dawce 50 mg/kg masy ciała/dobę przez okres 52 i 78 tygodni
• Królikom podawano ambroksol w dawce 40 mg/kg masy ciała/dobę przez okres 26 tygodni
• Psom podawano ambroksol w dawce 10 mg/kg masy ciała/dobę przez okres 52 tygodni

We wszystkich powyższych badaniach nie obserwowano działań niepożądanych, co potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa substancji. Wartości te określono jako poziomy dawkowania, przy których nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL – no-observed adverse effect levels). Istotne jest również, że podczas badań nie stwierdzono toksycznego działania ambroksolu chlorowodorku w narządach docelowych.³

Toksyczność po podaniu dożylnym

Przeprowadzono również czterotygodniowe badania toksyczności ambroksolu chlorowodorku podawanego w postaci infuzji dożylnej. Substancję czynną podawano codziennie przez 3 godziny dwóm gatunkom zwierząt laboratoryjnych:⁴

• Szczurom podawano ambroksol w dawkach 4, 16 i 64 mg/kg masy ciała/dobę
• Psom podawano ambroksol w dawkach 45, 90 i 120 mg/kg masy ciała/dobę

Wyniki badań nie wykazały ciężkich miejscowych ani ogólnoustrojowych działań toksycznych, w tym nie zaobserwowano zmian histopatologicznych. Warto podkreślić, że wszystkie zaobserwowane działania niepożądane były przemijające, co dodatkowo potwierdza akceptowalny profil bezpieczeństwa ambroksolu chlorowodorku, nawet przy podaniu dożylnym w stosunkowo wysokich dawkach.⁵

Toksyczność reprodukcyjna

Przeprowadzono kompleksowe badania oceniające potencjalny wpływ ambroksolu chlorowodorku na procesy reprodukcyjne. Oceniano działanie embriotoksyczne, teratogenne, wpływ na płodność oraz rozwój około- i pourodzeniowy.⁶

Badania nad potencjalnym działaniem embriotoksycznym i teratogennym przeprowadzono na szczurach i królikach. Nie stwierdzono takich działań po doustnym podaniu ambroksolu w następujących dawkach:⁷

• Do 3000 mg/kg masy ciała/dobę u szczurów
• Do 200 mg/kg masy ciała/dobę u królików

W zakresie wpływu na płodność, dawki ambroksolu chlorowodorku do 500 mg/kg masy ciała/dobę nie powodowały zaburzeń płodności zarówno u samic, jak i u samców szczurów.⁸

Przeprowadzono również badania wpływu ambroksolu na rozwój około- i pourodzeniowy u szczurów. Ustalono, że największa dawka, przy której nie obserwowano żadnych działań niepożądanych (NOAEL) w tym zakresie, wynosiła 50 mg/kg masy ciała/dobę.⁹

Przy dawce 500 mg/kg masy ciała/dobę ambroksolu chlorowodorek wykazywał nieznaczną toksyczność dla samic szczurów i ich potomstwa. Objawiało się to opóźnionym przyrostem masy ciała oraz zmniejszoną liczebnością miotu.¹⁰

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Potencjał genotoksyczny ambroksolu chlorowodorku został zbadany zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Przeprowadzono następujące testy:¹¹

• Badania in vitro:
  • Test Amesa – oceniający mutagenność
  • Test aberracji chromosomów – oceniający uszkodzenia chromosomów
• Badania in vivo:
  • Test mikrojądrowy u myszy – oceniający uszkodzenia chromosomów w warunkach organizmu żywego

Żadne z przeprowadzonych badań nie wykazało mutagennego działania ambroksolu chlorowodorku, co świadczy o braku potencjału genotoksycznego tej substancji.¹²

Przeprowadzono również długoterminowe badania oceniające potencjał rakotwórczy ambroksolu chlorowodorku. Substancję podawano w pożywieniu dwóm gatunkom zwierząt laboratoryjnych:¹³

• Myszom przez okres 105 tygodni w dawkach 50, 200 i 800 mg/kg masy ciała/dobę
• Szczurom przez okres 116 tygodni w dawkach 65, 250 i 1000 mg/kg masy ciała/dobę

Wyniki badań nie wykazały rakotwórczego działania ambroksolu chlorowodorku, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania tego leku w aspekcie potencjalnego ryzyka onkogennego.¹⁴